Metabolic control of prostate cancer aggressiveness by the tumor stroma

Abstract

El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer con mayor índice de mortalidad en hombres en la actualidad. Estos fallecimientos se deben a la falta de un buen pronóstico que permita anticipar los casos que van a recidivar. Estudios previos han establecido firmas basadas en genes metabólicos que permiten diferenciar los pacientes con alto riesgo de recurrencia de los indolentes. Por ello, como primer objetivo de esta tesis, se mejoraron y validaron en una cohorte externa de pacientes estas firmas metabólicas. El análisis de los genes que constituyen dichas firmas descubrió una serie de alteraciones metabólicas no asociadas con ningún proceso oncológico hasta ahora y con funciones metabólicas muy diversas. Entre ellas, destacó la represión de ASPA observada en aquellos pacientes que presentaban recurrencia. De todas las alteraciones metabólicas, ASPA, era la que mayor poder pronóstico presentaba. Así, el análisis a nivel molecular de la contribución de ASPA al CaP nos permitió descubrir que es un gen que se reprime en los fibroblastos por acción de TGFß, cuando estos se convierten en fibroblastos asociados al tumor. Esta represión de ASPA genera la acumulación de su sustrato el NAA que provoca la repolarización de macrófagos hacia un fenotipo protumoral. Estos macrófagos protumorales contribuyen a la progresión tumoral y justifican que niveles bajos de ASPA se asocien a peor pronóstico de los pacientes de CaP.