Nuevas metodologías en la reacción aza-Michael intramolecular organocatalítica

Resumen

La síntesis asimétrica es un área clave en la Química moderna, especialmente relevante en la industria farmacéutica dada la íntima relación entre la actividad biológica de las biomoléculas y su estereoquímica. Al mismo tiempo, la concienciación sobre la contaminación y los múltiples problemas que esta puede ocasionar, ha impulsado que estas metodologías sean más ecológicas y respetuosas con en el medio ambiente. En este sentido, la organocatálisis se ha revelado en los últimos años como una de las estrategias más interesantes para la obtención de compuestos enantioenriquecidos. En consecuencia, nuestro grupo de investigación se ha centrado en la aplicación de dicha estrategia a la reacción aza-Michael intramolecular, ya que permite la obtención de heterociclos nitrogenados quirales, que son estructuras de gran interés para la industria farmacéutica, puesto que se encuentran presentes en multitud de moléculas bioactivas. Concretamente en la presente Tesis Doctoral se estudiará esta reacción en procesos en los que todavía permanece poco explorada, empleando como aceptores de Michael cetonas α,β-insaturadas, con el objetivo de sintetizar 3 familias diferentes de heterociclos nitrogenados enantioenriquecidos. En primer lugar, se ha optimizado un nuevo proceso de desimetrización que involucra una reacción de aza-Michael intramolecular, y que utiliza como sustratos de partida diaminas simétricas portadoras de una enona en posición remota. Mediante el uso de un sistema catalítico amino‐9‐deoxi‐epi‐hidroquinina/ácido trifluoroacético, dicho proceso permite obtener piperidinas 2,5,5-trisustituidas con excelentes rendimientos y enantioselectividades, y diastereoselectividades notables. Cabe destacar, que durante la optimización se observó que el grupo vinil sulfonamida resultaba crucial para obtener buenos niveles de selectividad facial. Además, su rápida eliminación mediante ozonólisis lo convierte en un nuevo grupo protector muy interesante desde el punto de vista sintético. En segundo lugar, se ha desarrollado el primer proceso tándem que combina una reacción aza-Michael intramolecular con una adición conjugada intramolecular. Mediante el uso de un ácido binol fosfórico quiral, (R)-TRIP BPA, dicho proceso permite la obtención de pirrolizidinonas quirales con excelentes diastereo- y enantioselectividades. Además, este proceso puede combinarse con una reacción de metátesis cruzada en una secuencia triple tándem, originando las correspondientes pirrolizidinonas de forma más directa y sencilla. Asimismo, las pirrolizidinonas obtenidas pueden transformarse en derivados tricíclicos por simple calentamiento en medio ácido, en un proceso análogo a una anelación de Robinson. Finalmente, se ha puesto a punto una nueva secuencia sintética para la obtención de indolizidinas fluoradas enantioenriquecidas. Esta secuencia emplea amidas conjugadas que contienen una funcionalidad enona en una posición remota como sustratos de partida, y comienza con la ciclación intramolecular enantioselectiva del nitrógeno amídico en presencia del (R)-TRIP-BPA, que da lugar a los correspondientes derivados de pirrolidina en excelentes enantioselectividades. A continuación, se realiza una metilenación con dimetil titanoceno, y una nueva ciclación mediante metátesis por cierre de anillo utilizando el catalizador de Hoveyda Grubbs de segunda generación, lo que da lugar a las corresondientes indolizidinas. Cabe destacar que el uso del dimetiltitanoceno resulta clave durante la secuencia sintética para evitar la erosión de la enantioselectividad.