Neurological syndromes associated with antibodies against the glutamic acid decarboxylase (gad)

Abstract

Introducción: Los títulos elevados de anticuerpos contra el enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) han sido asociados a distintos trastornos neurológicos, principalmente síndrome de persona rígida (SPR), ataxia cerebelosa, y epilepsia/encefalitis límbica. Se consideran marcadores de un trastorno autoinmune, en general no paraneoplásico, pero la respuesta a la inmunoterapia es variable en los casos descritos y en ocasiones se asocia a una neoplasia oculta. Se desconocen los determinantes de esta diversidad fenotípica y el rol que tienen estos anticuerpos. Hipótesis: La diversidad clínica puede responder a una diferente respuesta humoral (a una diferente tipo de reactividad contra GAD, o a la presencia adicional de otros autoanticuerpos). Los anticuerpos pueden ser biomarcadores predictivos de respuesta a inmunoterapia o de riesgo de cáncer en pacientes con determinados síndromes neurológicos. Objetivos y metodología: Caracterización clínica (mediante cuestionarios estructurados a los médicos de referencia) e inmunológica de una serie de 121 (106 no paraneoplásicos y 15 paraneoplásicos) pacientes con síndromes neurológicos y anticuerpos anti-GAD. Mediante inmunohistoquímica sobre tejido nervioso de rata, inmunocitoquímica sobre células HEK293 transfectadas con antígenos de interés o sobre cultivos primarios de neuronas de rata para detección de antígenos desconocidos, se ha explorado la especificidad de epítopos en el antígeno más común de estos anticuerpos (GAD65) y la prevalencia de anticuerpos adicionales, ya sea contra la isoforma GAD67 del antígeno o anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal conocidos o aún no identificados, en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR) disponibles. Mediante cuestionarios estructurados a los médicos de referencia se ha recogido el estado funcional a largo plazo y la respuesta a la inmunoterapia, en particular en pacientes con ataxia cerebelosa y con SPR, y los tumores asociados. Mediante regresión logística se han buscado factores pronósticos, predictivos de respuesta a la inmunoterapia o predictivos de respuesta a cáncer. Resultados: 1) La diversidad clínica en los síndromes neurológicos no paraneoploásicos no se asocia a la presencia de anticuerpos adicionales o una reactividad diferente contra ninguna de las isoformas del antígeno. 2) Los pacientes con ataxia cerebelosa y GAD pueden responder a la inmunoterapia y tener un buen pronóstico a largo plazo. El tratamiento precoz se asocia a mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. 3) Los síndromes neurológicos asociados a neoplasia tienen una presentación y una respuesta inmune diferente. 4) La clasificación inmunológica tiene un valor pronóstico independiente en pacientes con síndrome de la persona rígida o variantes. Aquellos pacientes con anti-GAD tienen peor pronóstico que los pacientes seronegativos o que pacientes con anticuerpos contra el receptor de glicina (el segundo autoanticuerpo en frecuencia en estos pacientes). Conclusiones: Este estudio comprende la cohorte más grande de pacientes con síndromes neurológicos y anticuerpos anti-GAD. En nuestro estudio, comprobamos que la respuesta inmune asociada es relativamente homogénea entre los síndromes y no ha detectado asociaciones clínico-inmunológicas particulares. Por otra parte, se ha centrado en la caracterización clínica de los síndromes menos investigados ataxia