Stereoselective synthesis of fluorinated glycoconjugates. Tuning physicochemical parameters for therapeutic drug development

Resumen

Los glicósidos juegan un papel importante en una gran variedad de procesos biológicos, cómo en la adhesión a células, la inmunidad, la inflamación, las interacciones huésped-patógeno y la metástasis del cáncer. Sin embargo, las estructuras de glicales nativas han mostrado poco éxito como agentes terapéuticos debido a sus deficientes propiedades farmacocinéticas. Los glicomiméticos fluorados han demostrado ser una herramienta increíblemente útil en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que la sustitución del flúor puede utilizarse para mejorar la actividad, la biodisponibilidad y la estabilidad del enlace glicosídico. A pesar de su importancia, la síntesis estereoselectiva de glicósidos fluorados y trifluorometilados sigue siendo un reto en la química orgánica. En este contexto, esta tesis doctoral tiene como objetivo desarrollar nuevas metodologías sintéticas para la preparación estereoselectiva de 2- desoxi-2-fluoroglicósidos y 2-desoxi-2-trifluorometilglicósidos previamente desconocidos. El estudio de sus propiedades fisicoquímicas más relevantes reveló importantes cambios farmacocinéticos para los glicósidos fluorados y trifluorometilados, como una mejor lipofilicidad y una mayor estabilidad de los enlaces glicosídicos. Además, los glicósidos fluorados y trifluorometilados mantienen la conformación de sus estructuras nativas, demostrando que podrían actuar como excelentes bioisósteros de sus congéneres nativos. Finalmente, las metodologías descritas se aplicaron para la síntesis estereoselectiva de derivados de azúcares fluorados biológicamente relevantes.