Structural study of flavivirus immunomodulator proteins from AEDES AEGYPTI salivary glands

Resumen

Aedes aegypti bacteria-responsive protein 1 (AgBR1) y neutrophil stimulating factor 1 (NeSt1) son dos proteínas salivales del mosquito Aedes aegypti que actúan como potenciadoras de la infección del virus Zika (ZIKV). En este trabajo se ha realizado el análisis estructural de AgBR1 y NeSt1 con el fin de relacionar su estructura con la actividad inmunomoduladora que presentan in vivo. La estructura cristalina de AgBR1 ha sido resuelta mediante cristalografía de rayos-X a una resolución de 1,25 Å mediante reemplazo molecular (MR). La estructura general de la proteína muestra el clásico barril TIM (barril ¿ß8), que pertenece, entre otros, a la familia 18 de las glicosil hidrolasas. La estructura de NeSt1 también ha sido resuelta mediante MR utilizando como modelo la reciente estructura del homólogo LIPS-2 con un 63% (los datos de la estructura no se muestran aquí). Desde el punto de vista funcional, las dos proteínas salivales de mosquito se internalizan en el citoplasma de los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón (BMDM). La internalización sugiere la unión de las proteínas a un receptor. Los ensayos de estimulación apoyan que ambas las proteínas de las glándulas salivales del mosquito activan la respuesta inmune innata y la formación de fagosomas (solo por AgBR1, aunque NeSt1 también participa en este proceso) en células BMDM. Los receptores FCGR2A y TLR4 han sido identificados como reguladores aguas arriba de ambas proteínas salivales. Este podría ser un mecanismo empleado por las proteínas para acceder al citoplasma de los macrófagos murinos mediante la formación de fagosomas, activando así a los macrófagos.