Plasticidad de la respuesta de macrófagos a factores de activaciónPlasticity of macrophage responses to activating factors

Abstract

El concepto de ¿inmunidad innata entrenada¿ se originó a partir de observaciones en individuos vacunados con el Bacilo de Calmette-Guérin en los que se detectó protección frente a patógenos no relacionados. Este fenómeno ha sido estudiado in vitro en células mononucleares fagocíticas expuestas principalmente a patrones moleculares asociados a patógenos, siguiendo un régimen de primer estímulo, un periodo de descanso, y un segundo estímulo diferente al inicial. Basándose en la diferente producción inflamatoria, la memoria de la inmunidad innata ha sido dividida en ¿entrenamiento¿ y ¿tolerancia¿, dictando la dicotomía la diferente respuesta secundaria producida (incrementada o reducida). Estudios adicionales han mostrado que la modulación a largo plazo en la respuesta de monocitos y macrófagos tras un primer contacto con un elemento patógeno está sujeta a una compleja reprogramación en estas células, incluyendo programas epigenéticos y metabólicos. Sin embargo, la memoria innata solo ha sido estudiada empleando como estímulos componentes bacterianos o bacterias inactivadas por calor, ya que el principal objetivo hasta la fecha ha sido potenciar la inmunidad en un contexto vacunal. Por el contrario, nada se ha descrito acerca de las implicaciones funcionales de este fenotipo de memoria en una infección crónica, donde monocitos y macrófagos están continuamente expuestos a agentes patógenos. Además, sigue sin conocerse el papel desempeñado por la memoria de la inmunidad innata en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, donde monocitos y macrófagos se encuentran constantemente expuestos a una miríada de diferentes microorganismos. En esta tesis, se ha buscado caracterizar el fenotipo de memoria de monocitos y macrófagos inducido por el patógeno persistente Borrelia burgdorferi, así como el inducido por Lactiplantibacillus plantarum, un microorganismo beneficial que habita en el intestino humano. Inicialmente se comparó la producción de citoquinas de células fagocíticas estimuladas de forma aguda y células previamente expuestas a la bacteria antes del segundo estímulo. Con ambos modelos bacterianos, la exposición previa con los microorganismos derivó en una producción inflamatoria significativamente menor en un encuentro posterior con la bacteria. Además, los macrófagos expuestos a B. burgdorferi mostraron una mayor capacidad de unir e internalizar esta bacteria en subsecuentes estímulos, mientras que en el caso de L. plantarum se identificó una mayor supervivencia intracelular de esta bacteria en las células fagocíticas memoria. La caracterización de las firmas transcripcionales de células fagocíticas agudas y memoria permitió identificar IRF4 como un regulador clave de la producción inflamatoria de macrófagos memoria frente a B. burgdorferi. También se desvelaron los programas metabólicos específicos asociados a estas respuestas diferenciales, además de procesos metabólicos clave que gobiernan el estatus funcional de las células memoria. De hecho, la reducción de la capacidad oxidativa en los macrófagos memoria frente a L. plantarum, reflejada a su vez en una menor producción de especies reactivas del oxígeno, podría explicar la mayor supervivencia intracelular bacteriana detectada. Por su parte, el aumento de la actividad glucolítica en los macrófagos memoria frente a B. burgdorferi podría proveer la energía necesaria para el aumento de la capacidad funcional identificado en estas células. Cabe destacar que la inhibición de la glucólisis tanto in vitro como in vivo, durante la infección cardiaca en un modelo de ratón, produjo una reversión del fenotipo de memoria inducido por IRF4 al mismo tiempo que redujo la capacidad inflamatoria derivada de los macrófagos memoria. Adicionalmente, el tratamiento con el inhibidor también produjo un aumento en la eliminación de bacterias en el corazón, al mismo tiempo que revirtió la profunda depresión energética del tejido cardiaco asociada a la infección con B. burgdorferi.