Papel de la corteza prefrontal en la fisiopatología de la esquizofrenia y en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos

Resumen

En la presente tesis hemos caracterizado los cambios de actividad cortical que ocurren en la corteza prefrontal (CPF) de animales de experimentación sometidos al tratamiento con fenciclidina (PCP), antagonista no competitivo de los R-NMDA, usada como modelo experimental de esquizofrenia. Así mismo, hemos estudiado la acción de fármacos antipsicóticos en este modelo, habiéndose encontrado que tanto el haloperidol (antipsicótico clásico) como la clozapina (antipsicótico atípico) normalizan las alteraciones de la actividad de la CPF inducidas por PCP. En concreto, la PCP aumenta marcadamente la frecuencia de descarga de un elevado porcentaje (45%) de neuronas piramidales y disminuye la actividad de una proporción menor (33%) del mismo tipo neuronal, produciendo un aumento global de la actividad de la CPF. Estas modificaciones de la actividad a nivel celular, se acompaña de una pérdida de la capacidad de la corteza de generar una actividad oscilatoria de baja frecuencia, que supondría una pérdida de la calidad del procesamiento de la información a nivel cortical y se traduciría en un deterioro de la comunicación de la CPF con otras áreas corticales y subcorticales, alterando de este modo el funcionamiento de circuitos córtico-límbicos. Estas alteraciones a nivel celular y poblacional suponen posiblemente el substrato neurobiológico de gran parte de la acción psicotomimética de la PCP. Asimismo se ha estudiado la posible reversión de los efectos de la PCP por parte de los antipsicóticos clásicos, antagonistas preferentes de receptores D2, como el haloperidol (HAL) y antipsicóticos atípicos, antagonistas preferentes de receptores 5-HT2A, como la clozapina (CLZ), que carece de los importantes efectos secundarios (motores y cognitivos) de los fármacos clásicos, derivados del bloqueo masivo de receptores D2. A pesar de su distinto perfil receptorial, ambos fármacos son capaces de revertir las disfunciones corticales ocasionadas por PCP. El efecto de HAL es muy probablemente debido a su bloqueo de receptores D2, bien a nivel local en la propia CPF, o a nivel distal, en circuitos que implican un retomo de la información a la CPF a través del tálamo. Además, experimentos en ratones carentes de receptores 5-HT2A y 5-HT1A muestran como CLZ precisa de estos últimos receptores para revertir las alteraciones producidas por PCP. En conjunto, los estudios realizados en esta Tesis doctoral representan un paso más en el entendimiento del mecanismo de acción de la CLZ, poniéndose de manifiesto que la modulación la actividad de la CPF juega un rol importante en la fitopatología de la EZ y el restablecimiento de la actividad cortical un punto fundamental del tratamiento, tanto con fármacos clásicos como con fármacos atípicos.