Catàlisi asimètrica amb lantànidsaplicacions en adicions de michael enantioselectives i el seu mecanisme. Síntesi de l-carbidopa

Resumen

La Tesi Doctoral que presenta es un recull d'un treball molt ampli centrat en l'estudi de aminacions enantioselectives de cetoesters catalizades per lantànids i lligans tipus pybox. El tema es innovador i molt actual i ha donat lloc fins al moment a dos articles de elevat índex d'impacte (J. Org. Chem i Tetrahedron) i a una patent espanyola, a part de múltiples presentacions en forma de comunicació oral o pòsters en diversos congressos tant nacionals com internacionals. En el transcurs de la tesi s'ha demostrat que els Ln(OTf)3 (Eu3+, Yb3+ i La3+) són bons àcids de Lewis per addicions de Michael tant de ß-cetoesters cíclics com de cadena oberta. Els lligands de la família pybox juntament amb els elements lantànids són la combinació perfecte per portar a terme addicions de Michael altament enantioselectives obtenint-se en alguns casos productes enantiopurs quan el ß-cetoester de partida es trobava fortament impedit estèricament. A mes, s'han sintetitzat diferents lligands de la família pybox i s'ha comprovat que a mesura que s'augmenta l'impediment estèric dels substituents en els anells de bisoxazolina, els excessos enantiomèrics generats en els productes finals també augmenten. A més, s'ha demostrat que els lligands disubstituïts en l'anell bisoxazolínic indueixen més asimetria que els monosubstituïts. Altrament, també s'ha observat que les configuracions absolutes dels adductes de Michael obtinguts són les contraries que la del lligand quiral en tots els casos. Mitjançant estudis mecanístics s'ha demostrat que el mecanisme de l'addició de Michael catalitzada per elements lantànids és un mecanisme aniònic on és el lligand quiral pybox el que inicialment arranca el protó intercarbonílic del ß-cetoester de partida. Així doncs, s'ha comprovat que el lligand pybox és un lligand bifuncional: per una banda és el generador d'asimetria i per un altra banda actua com a base arrancant el protó intercarbonílic del ß-cetoester. També s'han pogut proposar per ESI-MS complexos ternaris del tipus metall-lligand quiral-ß-cetoester. Adicionalment s'ha pogut determinar l'estructura cristal¿lina del complex binari (diphenyl-pybox)-Yb3+ per difracció de Raig-X. Finalment, s'ha pogut sintetitzar el producte L-Carbidopa amb un rendiment global en tota la síntesis de 53% partint de productes comercialment assequibles. En aquesta síntesi la reacció de Michael catalitzada per lantànids i lligands pybox s'ha utilitzat com a reacció clau per obtenir el (S)-L-Carbidopa amb un 98% d'excés enantiomèric.