Efectos de los antagonistas NMDA sobre la neurotransmisión serotonérgica y glutamatérgica en la corteza prefrontal. Mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos.

Abstract

La sintomatología esquizofrénica es múltiple y variada. En general, los síntomas se dividen en positivos o psicóticos (alucinaciones, pensamiento aberrante), negativos (falta de motivación, aislamiento social, depresión) y déficits cognitivos (problemas de atención y aprendizaje, de la memoria operativa). En el estudio de esta enfermedad se utilizan modelos farmacológicos como es el de los antagonistas del receptor NMDA. Estos compuestos, la ketamina, PCP y MK-801, provocan los tres tipos de síntomas en individuos sanos y los exacerban en pacientes de esquizofrenia. Administrados a animales de experimentación, provocan alteraciones del comportamiento así como de la neurotransmisión en la corteza prefrontal. Estos efectos pueden ser revertidos mediante la administración de fármacos antipsicóticos. En la presente tesis doctoral hemos estudiado las consecuencias de la administración de los antagonistas NMDA sobre la neurotransmisión serotonérgica y glutamatérgica en la corteza prefrontal, así como las posibles regiones del cerebro donde pueden estar actuando estos compuestos. Los resultados obtenidos muestran que la administración sistémica del antagonista NMDA, MK-801, provoca un incremento de la concentración extracelular de serotonina y glutamato en la corteza prefrontal, efecto que no se reproduce con su perfusión unilateral intracortical. Debido a esta falta de efecto local, se perfundió MK-801 en las posibles zonas candidatas donde podría estar actuando. Las principales entradas excitatorias a la corteza prefrontal provienen de la corteza prefrontal contralateral y, a nivel subcortical, del núcleo medio dorsal del tálamo y el hipocampo ventral. Mientras que la administración de MK-801 en el hipocampo, así como en el núcleo reticular o el pálido ventral (núcleos que ejercen el control inhibitorio sobre el tálamo en rata) no produjo ningún cambio en los niveles corticales de serotonina, la perfusión de MK-801 de forma bilateral en la corteza prefrontal izquierda y derecha sí aumentó la concentración de serotonina cortical. La perfusión unilateral de TTX en la corteza izquierda fue capaz de bloquear el incremento de serotonina en la corteza derecha tras la administración sistémica de MK-801, sugiriendo que, efectivamente, hace falta una acción bilateral para que el MK-801 provoque sus alteraciones sobre la neurotransmisión serotonérgica cortical. En este trabajo hemos estudiado también el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos: el papel que tiene la corteza prefrontal en sus efectos y los principales receptores a través de los cuales actúan para revertir las alteraciones de los antagonistas NMDA. Comprobamos que, mientras que tanto los antipsicóticos clásicos como los atípicos fueron capaces de bloquear el incremento de glutamato cortical, solo los antipsicóticos atípicos fueron capaces de bloquear el incremento de serotonina tras la administración de MK-801. Esta capacidad se observó tanto con la administración sistémica de los fármacos como con su administración local, hecho que sugiere que los antipsicóticos están realizando parte de su acción de forma local en la corteza prefrontal. Con el fin de estudiar el mecanismo de acción de estos fármacos, se perfundieron compuestos específicos para los principales receptores a través de los cuales podrían estar actuando los antipsicóticos. Los resultados mostraron que, mientras que los compuestos que actuaban sobre los receptores dopaminérgicos no fueron capaces de bloquear el incremento de serotonina cortical (aunque sí el de glutamato) producido por el MK-801, los que actuaban en los receptores serotonérgicos o adrenérgico sí que fueron capaces de bloquear tanto el aumento de serotonina como de glutamato. Los resultados aquí presentados muestran la importancia de la corteza prefrontal en este modelo de esquizofrenia y en el tratamiento de la enfermedad, intentando así desvelar parte del sustrato anatómico de esta compleja patología.