Variabilidad de los genes mapt y del cluster de apoe en el riesgo de enfermedad de alzheimer

Abstract

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA) está precedido en muchos pacientes por un estadio de leve pérdida de memoria, denominado deterioro cognitivo ligero (DCL). Gran parte del riesgo de EA se debe a causas genéticas y, aunque las mutaciones de los genes APP, PSEN1 y PSEN2 explican parte de los casos de EA de inicio temprano de herencia autosómica dominante, la mayor parte de los casos son de inicio tardío. El alelo APOE ε4 es el factor de riesgo más importante de EA de inicio tardío. El gen APOE, localizado en el cromosoma 19q13.2 forma, junto con APOC1, APOC4 y APOC2, un cluster de genes codificantes para otras lipoproteínas. El gen TOMM40, cercano a estos genes, codifica para una proteína transmembrana que interviene en el transporte de proteínas a través de la membrana mitocondrial externa. En cerebros de pacientes con EA la proteína APP forma complejos con TOMM40, que dificultan la internalización mitocondrial de componentes de la cadena de fosforilación oxidativa. Es posible, por tanto, que variantes de TOMM40 alteren la función mitocondrial y aumenten el riesgo de EA. Estos genes del cromosoma 19q13 se encuentran en una región asociada con el riesgo de EA en los estudios de barrido genómico, lo que habitualmente se ha atribuido al efecto del alelo APOE ε4. Sin embargo, es posible que otras variantes genéticas en la región 19q13 estén relacionadas con la EA. El gen MAPT codifica para la proteína tau, que estabiliza los polímeros de tubulina. Existen dos haplotipos principales de MAPT, H1 y H2, resultado de una inversión en la región cromosómica 17q21. MAPT H1 ha sido implicado en las taupatías. Además, tau ha sido implicada en los mecanismos fisiopatológicos de la EA. En esta tesis se ha investigado el efecto de las variantes APOE ε4 y MAPT H1 en la velocidad de progresión de DCL a demencia y en las características de neuroimagen del DCL. También se ha analizado el efecto de variantes genéticas detectadas por secuenciación en la región cromosómica 19q13 en el riesgo de EA. En sujetos portadores de APOE ε4 y del genotipo MAPT H1/H1, la velocidad de conversión de DCL a demencia aumenta en un 45%, reduciendo aproximadamente 12 meses el tiempo de progresión. El efecto conjunto de las dos variantes duplica la velocidad de progresión y acorta aproximadamente 3 años el tiempo de progresión. Este efecto puede deberse a la modificación de la expresión cerebral de tau o del metabolismo de APOE. APOE ε4 y MAPT H1 producen en el DCL atrofia específica de sustancia gris. APOE ε4 se asocia especialmente a atrofia de hipocampo derecho (área CA1), implicada en funciones cognitivas afectadas en la EA. MAPT H1 se asocia a atrofia de áreas frontales, temporales y parietales también alteradas en tauopatías como la degeneración corticobasal, lo que sugiere que MAPT H1 puede desencadenar en el DCL mecanismos fisiopatológicos similares a los de otras enfermedades neurodegenerativas. En el estudio de asociación de casos de EA y controles observamos que el alelo APOE ε4 es el principal factor de riesgo genético de EA en la región cromosómica 19q13.2. Sin embargo, las variantes rs5158 (intrón 1 de APOC4) y rs10413089 (centromérico a APOC2) posiblemente incrementan el riesgo de EA independientemente de APOE ε4. La asociación de rs10413089 con la EA fue replicada en una muestra independiente. Estos resultados sugieren que, además de APOE ε4, otros SNPs del cluster de APOE pueden incrementar el riesgo de EA. En el estudio de los marcadores del clúster de APOE en sujetos con DCL, observamos que tres SNPs del gen TOMM40 posiblemente modifican la progresión de DCL a EA, aumentando el riesgo de progresión (rs59007384 y rs11556510) o acelerando la progresión de DCL a EA (rs10119). Puesto que estos hallazgos no pudieron replicarse en una muestra independiente, es necesario analizar otras poblaciones para confirmar estos resultados.