Identification of genetic determinants of breast cancer metastasis to the bone

Resumen

El objetivo de esta tesis era identificar determinantes genéticos de cáncer de mama con metástasis óseas. Los metástasis óseos son mas frecuentes entre todos lugares de metástasis de cáncer de mama y los mecanismos de metástasis oseas aun sigues desconocidos. Para ello se utilizó un enfoque integral que se sustenta en células humanas de cáncer de mama, modelos experimentales de ratón y datos clínicos. En primer lugar, nos centramos en los genes específicamente adquiridos para la metástasis ósea, altamente expresados en las lesiones de metástasis óseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en células de cáncer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metástasis ósea en modelos de ratón. La expresión de NOG aumenta la diferenciación de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovación de las células tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metástasis óseas. Por otra parte, también nos centramos en las alteraciones genómicas que se asocian significativamente con la recurrencia ósea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones genéticas fueron adquiridas en derivados altamente metastáticos a hueso comparado con las células parentales. Curiosamente, se seleccionó una ganancia del número de copias en muestras de tumor primario de cáncer de mama con elevado riesgo de recahída en el hueso. En consecuencia, la expresión del gen metastático, que se encuentra dentro de la región genómica, se incrementó en tumores primarios y se asoció con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metástasis ósea del cáncer de mama. Los conclusiones de estas tesis incluyen que marcadores de tumores primarios como el receptor estrogeno, no dirigen las metástasis oseas; con cuello los tratamientos actuales no puedes eficientemente prevenir las metástasis oseas. Nuestros resultados demostraran nuevos genes y alternaciones genomicas que apoyan el crecimiento de células tumorales de mama en hueso. Estos genes activan la stroma de hueso y causan las metástasis osteoliticas. Ademas, genes como NOG facilitan la iniciación de crecimiento de lesiones metastaticas. los descubrimientos de esta tesis sugieren que nuevos marcadores pueden ser implantados en diagnosis de cáncer de mama, y pueden determinar el tratamientos de pacientes que riesgo alto de metastasis oseas. Estos pacientes podrán ser tratados con medicamentos activas contra la stroma de hueso que podrá prevenir la recurrencia de metástasis osea. Hu, G., Chong, R. A., Yang, Q., Wei, Y., Blanco, M. A., Li, F., Reiss, M., Au, J. L., Haffty, B. G., and Kang, Y. (2009) Cancer Cell 15, 9-20. Andre, F., Job, B., Dessen, P., Tordai, A., Michiels, S., Liedtke, C., Richon, C., Yan, K., Wang, B., Vassal, G., et al. (2009) Clin Cancer Res 15, 441-451. Coleman, R. E. (2011) Nat Rev Clin Oncol 9, 76-78. Eckhardt, B. L., Francis, P. A., Parker, B. S., and Anderson, R. L. (2012) Nat Rev Drug Discov 11, 479-497. Nguyen, D. X., Bos, P. D., and Massague, J. (2009) Nat Rev Cancer 9, 274-284. Nguyen, D. X., and Massague, J. (2007) Nature reviews Genetics 8, 341-352. Zhang, X. H., Wang, Q., Gerald, W., Hudis, C. A., Norton, L., Smid, M., Foekens, J. A., and Massague, J. (2009) Cancer Cell 16, 67-78. Tarragona, M., Pavlovic, M., Arnal-Estape, A., Urosevic, J., Morales, M., Guiu, M., Planet, E., Gonzalez-Suarez, E., and Gomis, R. R. (2012) J Biol Chem 287, 21346-21355.