Estudi d’espècies intermèdies involucrades en organocatàlisi i Síntesi total de la (–)-amfidinolida K

Resumen

1. Tendència relativa a formar enamines de diferents aldehids i cetones S’ha treballat en l’estudi per RMN de 1H de diverses espècies que estan implicades en reaccions organocatalítiques. L’equilibri entre compostos carbonílics i les seves enamines ha estat estudiat en DMSO-d6. La utilització del (S)-prolinol protegit en forma de TBDPS (1) ens ha permès comparar diferents substrats. S’ha establert una escala sobre la tendència de aldehids i cetones a formar enamines per mitjà de reaccions d’intercanvi per parelles. Les constants d’equilibri van ser determinades per la integració dels senyals corresponents per RMN de 1H. Les enamines més estables són aquelles que estan conjugades amb un anell aromàtic. Les enamines de les cetones tipus 1,3-dioxan-5-ona són sorprenentment estables. Les cetones alifàtiques mostren una baixa tendència a formar enamines. 2. Oxazolidinones i enamines de L-prolina Hem estudiat la capacitat de la prolina (L-Pro) per formar enamines i/o oxazolidinones en DMSO-d6. Els aldehids a-O-substituïts amb L-Pro només donen oxazolidinones, mentre que els aldehids lineals donen enamines i oxazolidinones i les enamines predominen quan el grup enamino està conjugat (amb un anell aromàtic, per exemple). S’ha demostrat que els aldehids quirals a-sililoxi i a-alcoxi derivats tenen una gran tendència a formar oxazolidinona (exo) amb prolina, reduint la capacitat de formació d’enamina i evitant la racemització del centre en a. S’ha demostrat, també, que la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona, tan emprada en reaccions aldòliques catalitzades per prolina, té una gran tendència a formar enamina, a diferència d’altres cetones cícliques. 3. Reaccions aldòliques de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona i aldehids a-substituïts catalitzades per prolina Degut al fet que la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (dioxanona 12) és una cetona cíclica àmpliament utilitzada en organocatàlisi com a nucleòfil (via la seva enamina) en reaccions catalitzades per prolina i tenint en compte el nostre treball sobre formació d’oxazolidinones i/o enamines amb prolina, s’ha estudiat la reacció aldòlica catalitzada per prolina de 12 amb diferents aldehids a-substituïts La reacció aldòlica no té conversions totals en absència d’aigua tal com s’observa en la reacció monitoritzada per RMN de 1H, essent entre 5 i 25 equivalents d’aigua els necessaris per obtenir conversions totals. L’obtenció de l’aldol com a únic diastereòmer de la reacció posa de manifest que el mètode és potent per a la preparació de poliols. Això és degut, en part, a la formació de l’oxazolidinona de l’aldehid sense passar per la seva enamina. 4. Síntesi total de la (–)-amfidinolida K Hem sintetitzat la ()-amfidinolida K segons la nostra retrosíntesi que implica la desconnexió de la (–)-amfidinolida K (40, C8–C9 i C1–O) en dos fragments, sud-oest (o sud-occidental, 41) i nord-est (o nord-oriental, 42), tal com s’indica a la figura 8. La unió dels dos fragments s’ha dut a terme via reacció d’al·lilació d’Hosomi–Sakurai emprant un aciloxiborà quiral (CAB) per induir l’estereoselectivitat a la reacció. Una reacció de macrolactonització de Yamaguchi o de Shiina tancaria la molècula tot donant lloc a l’anell de 19 membres. El fragment sud-oest, al mateix temps, prové d’una reacció de Negishi entre un bromoalquè comercial (43) i un iodoalquè (44), mentre que el fragment nord-est prové de la reacció aldòlica entre el producte acilat d’Evans 45 i l’aldehid 46. S’ha dut a terme l’optimització de desprotecció de l’alcohol primari del compost 88 amb TBAF amb èxit. Finalment, una macrolactonització en condicions de Shiina i posterior epoxidació de Sharpless ha donat lloc a la síntesi total de la (–)-amfidinolida K. En experiments in vitro amb actina, la (–)-amfidinolida K ha mostrat un fort efecte estabilitzant de la F-actina (aproximadament un 70% respecte a la fal·loïdina).