Titanium(iv) enolate chemistry applied to the stereoselective construction of c-c and c-o bonds. New ionic and radical processes

Resumen

En la presente Tesis, continuamos un estudio previo sobre el carácter nucleófilo de los enolatos de titanio(IV). Particularmente, centramos nuestra atención en el análisis de adiciones de Michael con control por sustrato a enonas y otros aceptores. Así, la adición de Michael de (S)-2-benciloxi-3-pentanona a las enonas se evaluó a fondo en el Capítulo 1. En el caso de las vinil cetonas, las mejores condiciones de reacción implicaban el uso de dos equivalentes de TiCl4 y proporcionaban los aductos 2,4-anti como diastereómeros únicos con rendimientos excelentes. Además, la metodología desarrollada también se evaluó con enonas sustituidas en β, cuyas condiciones optimizadas usando TiCl4 y SnCl4 proporcionaron los aductos 2,4-anti-4,5-anti con diastereoselectividades superiores a 90:10 en todos los casos con buenos rendimientos. Además, la adición de Michael de (S)-2-benciloxi-3-pentanona a nitroalquenos α,β-insaturados también se analizó en el Capítulo 1. El uso de dos equivalentes de TiCl4 y nitroalquenos aromáticos condujo a aductos 2,4-anti-4,5-syn con excelentes rendimientos y diastereoselectividades. A su vez, los nitroalquenos alifáticos necesitaron condiciones modificadas usando TiCl4 y SnCl4 para proporcionar los aductos de 2,4-anti-4,5-syn en buenas diastereoselectividadesy rendimientos. Finalmente, el grupo nitro se convirtió en otros grupos funcionales útiles. Otro objetivo de la primera parte de esta tesis fue volver a evaluar la síntesis del anillo tetrahidropiránico del fragmento C1-C9 delherboxidieno/GEX1A. Por lo tanto, en el Capítulo 2 analizamos la retrosíntesis inicial del fragmento C1-C9 y estudiamos la ciclación de oxa-Michael. La síntesis estereoselectiva del anillo de tetrahidropirano se logró con éxito siguiendo dos enfoques diferentes. En el primer enfoque, se aumentó el número de pasos, pero la secuencia siguió una ruta completamente estereoselectiva aprovechando la gran selectividad ofrecida por una dimetilpirrolamida en condiciones ácidas que alcanzaban un rendimiento del 54% (46% para el enfoque original). En el segundo enfoque, se siguió la secuencia original, pero la supresión de operaciones de purificación innecesarias y la inclusión de una etapa de isomerización final aumentaron notablemente el rendimiento hasta el 58% (39% para el enfoque original). Teniendo en cuenta el carácter birradical de ciertos enolatos de titanio, el segundo objetivo de esta Tesis fue examinar la reactividad radical poco común de enolatos de titanio derivados de N-acil oxazolidinonas quirales cuando se exponen a reactivos radicalarios. Así, en el Capítulo 3, la aminoxilación de N-acil oxazolidinonasquirales se mejoró usando una tiazolidintiona de tert-butilo quiral derivada de tert-leucina. Este auxiliar quiral proporcionó los productos aminoxilados como únicos diastereómeros en todos los casos con rendimientos excelentes. Además, en el Capítulo 3 también llevamos a cabo una oxidación altamente estereoselectiva de enolatos de titanio a partir de N-acil oxazolidinonas quirales con oxígeno. La hidroxilación directa de enolatos de titanio(IV) biradicales derivados de oxazolidinonas quirales con O2 demostró ser factible. Por lo tanto, describimos un nuevo procedimiento para la síntesis de derivados α-hidroxicarboxílicosenantioméricamente puros.Finalmente, los aductos resultantes se transformaron en compuestos intermedios útiles sintéticos. Finalmente, en el Capítulo 4 describimos una búsqueda exhaustiva de compuestos capaces de participar en reacciones radicales, lo que implicó una breve exploración de la catálisis fotoredox. Finalmente, tal investigación llevó al descubrimiento de una nueva alquilación altamente estereoselectiva con peróxidos de diacilo alifáticos. La descarboxilación de los peróxidos de diacilo a partir de ácidos alifáticos promovidos por los enolatos de titanio produjo radicales primarios y secundarios y desencadenó la formación de los aductos alquilados como diastereómeros únicos con rendimientos excelentes.