Structural insights into the chaperone-dependent ubiquitin/proteasome protein degradation pathway

Resumen

El mantenimiento de la integridad del proteoma es esencial para la viabilidad celular. El estado nativo de las proteínas, aunque está energéticamente favorecido, también se ve amenazado por mutaciones, estrés, etc. que pueden desestabilizarlo, y perturbar la estabilidad celular, desencadenando procesos como el envejecimiento, estados patológicos e incluso muerte celular. El correcto funcionamiento de la célula incluye estrategias paralelas e interconectadas, que se focalizan en el plegamiento de las proteínas afectadas, o la degradación o acumulación en compartimentos de las proteínas que puedan amenazar este correcto funcionamiento. Las chaperonas moleculares no solo previenen la desnaturalización de sus sustratos, sino que también pueden también dirigirlos hacia su degradación. Este proceso se produce, en el caso de las chaperonas Hsp70 y Hsp90, gracias a la presencia de la cochaperona CHIP, que puede actuar como una proteína E3 ligasa, dirigiendo el complejo Hsp70:sustrato hacia degradación. Hemos realizado una caracterización estructural, utilizando microscopía electrónica y procesamiento de imagen, de varios de los complejos involucrados en esta vía, desde la transferencia del sustrato a la chaperona Hsp70 gracias a la cochaperona Hsp40, el complejo Hsp70:sustrato y el complejo Hsp70:sustrato:CHIP. Por otro lado hemos caracterizado otra de las vías de degradación, la que involucra a Hsp90, resolviendo a baja resolución las estructuras de los complejos Hsp90:sustrato, Hsp90:CHIP y Hsp90:sustrato:CHIP. Toda esta información estructural nos ha permitido proponer un modelo general de interacción del sustrato con ambas chaperonas, de la posterior interacción con éstas de la cochaperona CHIP y de la consiguiente ubiquitinación del sustrato, como primer paso para su transferencia al proteasoma.