Design and evaluation of nucleic-acid based medicinal products to address corneal inflammation by gene therapy

Abstract

La suplementación génica consiste en la administración de ácidos nucleicos (ADN o ARNm) para inducir la producción de una proteína terapéutica. En la actualidad, el uso del ARNm se ha extendido debido su alta eficacia, perfil de seguridad y versatilidad para una rápida producción de proteínas. Las partículas sólidas lipídicas (SLNs) son consideradas uno de los sistemas no virales lipídicos más eficaces para la administración de ácidos nucleicos. La terapia génica se ha propuesto como una alternativa eficaz para el tratamiento de enfermedades oculares y, en concreto, para la inflamación corneal. Los corticoides son el principal tratamiento para la inflamación corneal, pero su eficacia es limitada y presentan múltiples efectos adversos. La administración de la interleuquina 10 (IL-10) antiinflamatoria a nivel ocular se ha propuesto como una alternativa eficaz. Sin embargo, su escasa biodisponibilidad ocular y su corta vida media limitan su uso. El objetivo de la presente tesis doctoral fue el desarrollo y evaluación de sistemasde liberación de ácidos nucleicos (ADNp o ARNm) basados en SLNs para el tratamiento de la inflamación corneal mediante la administración tópica ocular. Para ello, tras la caracterización fisicoquímica y evaluación in vitro de las formulaciones en diferentes líneas celulares, se evaluó su capacidad para transfectar e inducir la expresión de IL-10 in vivo en la córnea de los ratones tras su administración en forma de colirio. Las formulaciones fueron capaces de producir IL-10 en la córnea. Este trabajo muestra el potencial de la suplementación génica no viral para el tratamiento de la inflamación corneal. // La suplementación génica consiste en la administración de ácidos nucleicos (ADN o ARNm) para inducir la producción de una proteína terapéutica. En la actualidad, el uso del ARNm se ha extendido debido su alta eficacia, perfil de seguridad y versatilidad para una rápida producción de proteínas. Las partículas sólidas lipídicas (SLNs) son consideradas uno de los sistemas no virales lipídicos más eficaces para la administración de ácidos nucleicos. La terapia génica se ha propuesto como una alternativa eficaz para el tratamiento de enfermedades oculares y, en concreto, para la inflamación corneal. Los corticoides son el principal tratamiento para la inflamación corneal, pero su eficacia es limitada y presentan múltiples efectos adversos. La administración de la interleuquina 10 (IL-10) antiinflamatoria a nivel ocular se ha propuesto como una alternativa eficaz. Sin embargo, su escasa biodisponibilidad ocular y su corta vida media limitan su uso. El objetivo de la presente tesis doctoral fue el desarrollo y evaluación de sistemasde liberación de ácidos nucleicos (ADNp o ARNm) basados en SLNs para el tratamiento de la inflamación corneal mediante la administración tópica ocular. Para ello, tras la caracterización fisicoquímica y evaluación in vitro de las formulaciones en diferentes líneas celulares, se evaluó su capacidad para transfectar e inducir la expresión de IL-10 in vivo en la córnea de los ratones tras su administración en forma de colirio. Las formulaciones fueron capaces de producir IL-10 en la córnea. Este trabajo muestra el potencial de la suplementación génica no viral para el tratamiento de la inflamación corneal.