Estudio de la heterogeneidad histopatológica, genética y molecular en correlación con las características clínicas, radiológicas y terapéuticas en el impacto del estado funcional y de la supervivencia

  1. Andermatten, Joaquín Andrés
Supervised by:
  1. Ander Matheu Fernández Director
  2. Nicolas Manuel Sampron Lebed Director
  3. Miguel Angel Trueba Conde Tutor

Defence university: Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea

Fecha de defensa: 28 January 2022

Committee:
  1. Juan Antonio Barcia Albacar Chair
  2. Mariano Arrázola Schlamilch Secretary
  3. Estefanía Carrasco García Committee member
Department:
  1. Bioquímica y Biología Molecular

Type: Thesis

Teseo: 156938 DIALNET lock_openADDI editor

Abstract

IntroducciónEl Glioblastoma es el tumor más frecuente y agresivo del sistema nervioso central con un pronóstico extremadamentesombrío; más de la mitad de los pacientes fallecen al año del diagnóstico, la mayoría antes de los dos años y menos del5% alcanzan a sobrevivir 5 años tras el diagnóstico. A pesar del advenimiento de los grandes avances de la medicina enlas últimas décadas, la supervivencia sigue siendo similar a las primeras series publicadas por P. Bailey y H. Cushinghace ya casi 100 años atrás (Bailey, Cushing 1926), probablemente debido a alto grado de heterogeneidadinterindividual e intertumoral que presenta. Los avances científicos en la técnicas de investigación diagnósticas de lasanomalías genéticas-moleculares sobre el genoma, transcriptoma y proteoma celular, han demostrado que lagliomagenesis implica múltiples errores genéticos en la replicación y reparación del ADN, en la segregacióncromosómica, en numerosas cascadas de señalización y en múltiples vías celulares, moleculares, metabólicas einmunológicas, por lo que la caracterización integral de estas alteraciones, en correlación con la clínica, el diagnósticoradiológico y el impacto de las medidas terapéuticas, podrían contribuir a una mejora en el abordaje de estos pacientes.ObjetivoCaracterizar y correlacionar las principales alteraciones histopatológicas, genéticas, moleculares, clínicas, tumorales yanalizar el impacto de las medidas terapéuticas empleadas en la calidad de vida, recaída y supervivencia; lo que podríadeterminar un pronóstico más certero de estos pacientes, para poder establecer una conducta terapéutica de una formamás individualizada.Materiales y métodosSe estudiaron 95 variables categorizadas en 6 categorías (clínica, radiológica, anatomopatológicas-moleculares,tratamiento quirúrgico, tratamiento complementario, recaída-supervivencia) en una serie de 372 pacientes condiagnóstico anatomopatológico de Glioblastoma multiforme, en un periodo de 15 años comprendido entre enero del2004 y diciembre del 2019, en el Hospital Universitario de Donostia y se realizaron múltiples análisis estadísticosdescriptivos, de asociación, de impacto y de supervivencia entre ellas.ResultadosLos resultados de los análisis estadísticos demostraron asociaciones estadísticamente significativas entre las variablesclínicas (sexo, edad diagnóstica, sintomatología de presentación, antecedentes médicos-quirúrgicos, índice decomorbilidad de Charlson e índice de supervivencia a los 10 años, antecedentes oncológicos familiares y gradofamiliar, antecedentes de radiación craneal, hábitos tóxicos, estado funcional diagnóstico (Karnofsky) y deteriorocognitivo diagnóstico), radiológicas (localización tumoral, hemisferio cerebral afecto, comportamiento tumoralUnifocal o multifocal, volumen tumoral, contacto/infiltración/invasión del sistema ventricular, de las áreas elocuentes,de los ganglios basales, del sistema límbico o del cuerpo calloso y los ratios de perfusión tumoral), anatomopatológicasmoleculares(mutación de FGAP, TERT, PML, BMI-1, PDGFR, PTEN, SOX2, SOX9, P16, P21, P27, ATRX, EGFR,EGFR-VIII, MGMT, IDH-1, IDH-2, P53 y el índice de proliferación Ki-67), del tratamiento quirúrgico (número deintervenciones quirúrgicas, grado de resección tumoral, demora quirúrgica, uso de fluoresceína sódica intraoperatoria,administración de BCNU tópica, tiempo de ingreso hospitalario, estado funcional y necesidad de corticoterapiapostquirúrgica), del tratamiento complementario (administración de radioterapia, técnica empleada, dosis de fracción ydel total de sesiones, duración y toxicidad de esta, administración de TMZ concomitante, administración de TMZadyuvante, dosis y número de ciclos, duración de esta, estado funcional, necesidad de corticoterapia y estado cognitivomediante MMSE post tratamiento complementario), de la recaída (tiempo de recaída, tipo de recaída, estado funcional,uso de corticoterapia basal, tratamiento de rescate empleado, estado funcional y necesidad de corticoterpia posttratamiento de rescate), prediciendo la recurrencia de la enfermedad y la supervivencia. Los resultados obtenidospermiten comprender mejor la situación actual del Glioblastoma contribuyendo así a un abordaje integral del mismoque permita un pronóstico más certero y un tratamiento personalizado más efectivo.ConclusiónHemos identificado una serie de variables clínicas, radiológicas, histopatológicas, genéticas, moleculares y terapéuticasfáciles de obtener y de aplicar en la practica clínica que permiten estimar el pronóstico de los pacientes conGlioblastoma. La caracterización integral, identificación y correlación de dichas variables implicadas en la evoluciónclínica y desenlace de estos pacientes y el análisis de impacto clínico de las medidas terapéuticas empleadas puedenexplicar en parte las diferencias interindividuales en la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes,contribuyendo a determinar un pronóstico más certero, para poder establecer así, diferentes abordajes terapéuticos deuna forma más individualizada.