Papel de la proteína p85ß en el cáncer de células escamosas de pulmón

Resumen

El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer que, anualmente, registra una mayor tasa de mortalidad en el mundo. Este tipo de cáncer se clasifica, en base a su histología, en cáncer de células pequeñas y no pequeñas, y, dentro de este último grupo, en adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y carcinoma de células escamosas (SqCLC). Las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) son una familia de proteínas con actividad quinasa que están implicadas en múltiples funciones celulares como proliferación, migración, supervivencia, tráfico vesicular y biosíntesis de proteínas. Las PI3K de clase IA se componen de una subunidad catalítica (p110) y una subunidad reguladora (p85), ambas con varias isoformas. En el caso de p85, tanto p85α como p85β se expresan de manera ubicua, aunque el nivel de expresión de la isoforma alfa es mayor que la de beta en condiciones basales. Sin embargo, en el cáncer de mama y de colon se ha descrito un cambio en los niveles de expresión de ambas isoformas, siendo p85β la expresada mayoritariamente. En esta tesis se muestra que en el SqCLC también hay un cambio de expresión de p85α y p85β. En los estudios in vitro, el silenciamiento de p85β provocó una reducción en los niveles de activación de la ruta de PI3K en varias líneas de SqCLC. En los estudios in vivo, se determinó que p85β, y no p85α, está implicada en el mantenimiento de la masa tumoral, observando una regresión en la mayoría de las líneas de SqCLC tras el silenciamiento de p85β. Por su parte, el silenciamiento de p85α no tuvo efecto, apoyando la hipótesis de que la subunidad p85β es la implicada en la progresión tumoral en el SqCLC. Existen inhibidores de la ruta de PI3K, en diferentes etapas de ensayos clínicos (alguno aprobado para su uso), dirigidos contra las diferentes isoformas de p110, o contra otros efectores de la ruta, como Akt o mTOR. Uno de los principales problemas de estos inhibidores es que generan resistencias y reactivación de la ruta, por lo que proponemos el desarrollo de agentes interferentes contra la subunidad p85β. A diferencia del tratamiento con inhibidores, la interferencia de p85β no produjo reactivación de la ruta de PI3K a tiempos largos. Además, en estudios in vivo, se observó que el silenciamiento de p85β producía regresión tumoral y, a largo plazo, tampoco reactivaba ruta de PI3K. Nuestros datos sugieren que la subunidad reguladora p85β es una nueva diana terapéutica para el tratamiento de SqCLC.