Histopatologian oinarritutako tratamendu kirurgikotik proteogenomikak gidatutako doitasunezko kirurgiara

Laburpena

SARRERA: Urdaileko minbizia difusoaren (UMD) prebalentziak gora egin du pixkanaka, heste-motarekin berdindu arte. Arazo kliniko eta terapeutiko handiak sortzen ditu, orain arte erabilitako tratamenduei ez baitie ondo erantzuten. Kirurgiaren hedadura, azpimota molekular proteomiko eta genomikoen arabera doitzeak paziente horien pronostikoa ho- betu dezake. MATERIALA ETA METODOAK: Biziraupen-analisia duten atzera begirako bi azterlan deskribatzaile eta analitiko egin dira Gurutzetako Unibertsitate Ospitalean, 2005- 2014 artean diagnostikatutako 1052 urdaileko minbizi kasuren inguruan. Gainera, UMDaren 3 kasuren pieza kirurgikoen kromatografia likido eta masa-espektrometria bidezko azter- keta proteomikoa eta lortutako datuen analisi sistematizatua egin dira. Bestalde, minbizi gastrikoaren tratamenduan ¿% 95eko gastrektomia¿ berrikuntza teknikoaren segurtasuna baloratu da. EMAITZAK: UMDak proportzio handiagoan eragiten die emakumeei eta gaz- teei. Fase aurreratuetan diagnostikatzen da, eta nabarmentzekoak dira erasan gangliona- rraren tasa altua eta peritoneo-bideko barreiadura izateko joera. Pazienteen herenak bai- no gutxiagok irauten du 5 urte bizirik. Gaixotasunaren barreiatzea eta jasotako tratamendu kirurgiko eta kimioterapiko mota dira biziraupen orokorrarekin zuzenean erlazionatu diren faktoreak. Ikerketa proteomikoan, aurkitutako 12.551 produktu genikoetatik 2.197 proteina kuantifikatu dira; horietatik 75 nabarmendu dira, 45 tumore-ehunean, eta 30 ehun osasunt- suan. Detektatutako proteinen ehuneko handi bat zelulaz kanpoko matrizeari dagokio, eta horrek mikroingurune tumoralaren gaineko proteomaren garrantzia islatzen du. Identifika- tutako proteinen funtzio molekularrak, epitelio mesenkima trantsizioan, ziklo zelularrean eta DNAren erreplikazioan parte hartzea dira. Aztertutako kasu bakoitzaren profil pro- teomikoak aurrez deskribatutako UMDaren proteomaren maparekin konparatuta, kasu bakoitzaren azpimota molekularra identifikatu ahal izan da eta klinikarekin bat datorrela egiaztatu. EZTABAIDA: Urdaileko minbiziaren genoma eta proteomaren deskribapenean egin berri diren aurrerapenek helburu klinikoekin aplikatzen hasi behar direnak sailkapen molekular berriak ekarri dituzte. Gaur egun, posible da metodologia proteomikoa aplikat- zea ebakuntza-gelan lortutako eta tumore-bankuetan gordetako tumore-laginen gainean, UMDaren sailkapen molekularra lortu eta bai diagnostiko zein tratamenduari buruzko era- bakiak hartzen laguntzeko. Kirurgia-marjinak hobeto definituz erauzketa lokala gidatzea; linfadenektomia egokiena orientatzea; peritoneo-barreiatzea iragarri eta tratamendu- rik onena aukeratzea; eta diana terapeutiko espezifiko onenak baloratzea dira, besteak beste, metodologia hori UMDaren tratamendu onkologikorako aplikatzearen abantailak. ONDORIOAK: Datu kliniko patologikoekin integratutako sailkapen molekular proteomi- koa lagungarria da UMDaren kirurgia eta tratamendu gehigarria gidatzeko, doitasunezko kirurgiaren testuinguruan. --------INTRODUCCIO¿N: La prevalencia del carcinoma ga¿strico difuso (CGD) ha aumentado de manera progresiva hasta igualar la incidencia del tipo intestinal. Este tumor plantea proble- mas cli¿nicos y terape¿uticos ya que no responde bien a los tratamientos empleados hasta el momento. La extensio¿n de la cirugi¿a ajustada a los subtipos moleculares proteomicos y geno¿micos, puede mejorar el prono¿stico de estos pacientes. MATERIAL Y ME¿TODOS: Se han realizado, dos estudios retrospectivos descriptivos y anali¿ticos con ana¿lisis de su- pervivencia, sobre una poblacio¿n de 1052 casos de ca¿ncer ga¿strico diagnosticados en el Hospital Universitario Cruces (HUC), entre 2005-2014; adema¿s, un estudio proteo¿mico por cromatografi¿a li¿quida y espectrometri¿a de masas de las piezas quiru¿rgicas de 3 casos de CGD y un ana¿lisis sistematizado de los datos obtenidos. Por otro lado, se ha valorado la seguridad de una innovacio¿n te¿cnica de la gastrectomi¿a del 95% en el tratamiento del ca¿ncer ga¿strico. RESULTADOS: El CGD afecta en mayor proporcio¿n a mujeres y a per- sonas jo¿venes. Se diagnostica en estadios avanzados y destacan la importante tasa de afectacio¿n ganglionar y la tendencia a presentar diseminacio¿n peritoneal. Menos de un tercio de los pacientes sobrevive a 5 an¿os. La diseminacio¿n de la enfermedad y el tipo de tratamiento quiru¿rgico y adyuvante recibido, son factores que se han relacionado di- rectamente con la supervivencia general. En el estudio proteo¿mico, se han cuantificado 2197 protei¿nas, de los 12551 productos ge¿nicos encontrados; 75 de ellas mostraron di- ferencias significativas. 45 fueron reguladas al alza en el tejido tumoral y 30 reguladas al alza en tejido sano. Un porcentaje amplio de las protei¿nas detectadas pertenecen a la matriz extracelular, lo que refleja la importancia del proteoma del sobre el microambiente tumoral. Son funciones moleculares de las protei¿nas identificadas, participar en la transi- cio¿n epitelio mese¿nquima, en el ciclo celular, y en la replicacio¿n del ADN. La comparacio¿n de los perfiles proteo¿micos de cada caso analizado con el mapa del proteoma de CGD previamente descrito, ha permitido identificar el subtipo molecular de cada uno de los casos, constatando su coincidencia con la cli¿nica. DISCUSIO¿N: Los recientes progresos realizados en la descripcio¿n del genoma y proteoma del ca¿ncer ga¿strico han dado como resultado nuevas clasificaciones moleculares que deben comenzar a aplicarse con obje- tivos cli¿nicos. Actualmente es factible la aplicacio¿n de la metodologi¿a proteo¿mica sobre muestras tumorales obtenidas en quiro¿fano y preservadas en bancos de tumores, con el objetivo de obtener una clasificacio¿n molecular de CGD, que ayude a tomar decisiones de diagno¿stico y terape¿uticas. Guiar la reseccio¿n local mediante una mejor definicio¿n de los ma¿rgenes quiru¿rgicos; orientar la linfadenectomi¿a ma¿s adecuada; predecir y elegir el mejor tratamiento de la diseminacio¿n peritoneal y valorar las mejores dianas terape¿uticas especi¿ficas, son algunos de las consecuencias de la aplicacio¿n de esta metodologi¿a para el tratamiento oncolo¿gico del CGD. CONCLUSIONES: La clasificacio¿n molecular proteo¿- mica integrada con los datos cli¿nico patolo¿gicos, ayuda a guiar la cirugi¿a y el tratamiento adyuvante del CGD, en el contexto de la cirugi¿a de precisio¿n. ------INTRODUCTION: The prevalence of diffuse gastric carcinoma (DGC) has progressively increased to equal the incidence of the intestinal type. This tumor poses clinical and the- rapeutic problems since it does not respond well to the treatments used so far. The ex- tension of the surgery adjusted to the proteomic and genomic molecular subtypes can improve the prognosis of these patients. MATERIAL AND METHODS: Two descriptive and analytical retrospective studies with survival analysis was carried out on a popula- tion of 1052 cases of gastric cancer diagnosed at the Cruces University Hospital between 2005-2014. In addition, a proteomic study by liquid chromatography and mass spectro- metry of the surgical specimens from 3 cases of DGC and a systematized analysis of the data was obtained. On the other hand, the safety of ¿95% gastrectomy¿ technical inno- vation in the treatment of gastric cancer has been assessed. RESULTS: DGC is more com- mon in women and young people. It is diagnosed in advanced stages and the significant rate of lymph node involvement and the tendency to present peritoneal dissemination stand out. Less than a third of patients survive to 5 years. The spread of the disease and the type of surgical and adjuvant treatment received are factors that have been directly related to overall survival. In the proteomic study, 2,197 proteins were quantified, of the 12,551 gene products found; 75 of them showed significant differences. 45 were up-re- gulated in tumor tissue and 30 were up-regulated in healthy tissue. A large percentage of the proteins detected belong to the extracellular matrix, which reflects the importance of the proteome on the tumor microenvironment. The molecular functions of the identi- fied proteins, participate in the mesenchymal epithelial transition (TEM), in the cell cycle, and in DNA replication. Comparison of the proteomic profiles of each case analyzed with the previously described DGC proteome map has made it possible to identify the mole- cular subtype of each of the cases, confirming its coincidence with the clinical picture. DISCUSSION: Recent progress in the description of the GC genome and proteome has resulted in new molecular classifications that must begin to be applied for clinical pur- poses. Currently, it is feasible to apply the proteomic methodology on tumor samples obtained in the operating room and preserved in tumor banks, with the aim of obtaining a molecular classification of DGC, which helps to make diagnostic and therapeutic de- cisions. To guide local resections by better definition of the surgical margins; to orient the most appropriate lymphadenectomy; predicting and choosing the best treatment for peritoneal dissemination and assessing the best specific therapeutic targets are some of the consequences of applying this methodology for the oncological treatment of DGC. CONCLUSIONS: The proteomic molecular classification integrated with the clinical pa- thological data helps to guide the surgery and the adjuvant treatment of CGD, in the con- text of precision surgery.