Reacciones tándem y resoluciones enantioselectivas organocatalizadas

Resumen

Introducción La preparación de estructuras quirales de forma enantiopura ha sido, desde antiguo, un logro que han pretendido alcanzar gran cantidad de químicos sintéticos. Inicialmente, se desarrollaron gran cantidad de transformaciones diastereoselectivas que implican partir de enantiómeros o crearlos de forma temporal (empleo de auxiliares o plantillas quirales) de tal forma que el o los estereocentros existentes en el reactivo de partida son capaces de inducir la reacción en el sentido estéreo deseado. También desde antiguo se conocen transformaciones que permiten llegar a un enantiómero desde una molécula de origen natural con estereoquímica próxima a la deseada (chiral pool). Estos métodos poseen algunas ventajas y, en general, varios inconvenientes. Así por ejemplo, mientras que la síntesis por transformación de productos naturales está limitada por la estructura de éstos, el empleo de ayudantes quirales amplía innecesariamente el proceso sintético en, al menos, dos pasos de reacción y algunos más de recuperación y purificación. La economía atómica de estos procesos suele ser además bastante pobre. En las últimas décadas se han impuesto los métodos catalíticos enantioselectivos que solucionan los problemas que se acaban de exponer y que se agrupan en tres variantes que son complementarias: catálisis por metales, catálisis enzimática y organocatálisis. Este último tipo es el que nos ocupa en esta memoria. La organocatálisis se basa en el empleo de pequeñas moléculas orgánicas (sin metales), normalmente quirales, para catalizar transformaciones orgánicas. Presenta importantes ventajas en comparación con los otros tipos de catálisis asimétrica, tales como la simplicidad de las condiciones de reacción, no siendo necesarios medios inertes ni el empleo de disolventes secos. Algunos de los organocatalizadores son disponibles comercialmente a bajo costo, otros son fácilmente accesibles a partir de sustancias naturales o pueden ser sintetizados de manera sencilla en el laboratorio. Además, al no tener metales en su estructura evitan posibles problemas de contaminación, por lo que son tolerables en la producción de fármacos, alimentos y derivados agroquímicos. Debido al aumento progresivo de los trabajos en organocatálisis han surgido diferentes formas de clasificar los distintos tipos de organocatalizadores que varían según la manera con la que interactúan con los reactivos. Sin embargo la gran mayoría de las reacciones organocatalizadas son llevadas a cabo por aminas lo que actualmente se denomina aminocatálisis. En el año 2000 dos publicaciones casi simultáneas plantearon la posibilidad de utilizar aminas secundarias cíclicas quirales para funcionalizar compuestos carbonílicos. List, Lerner y Barbas lograron promover una reacción aldólica enantioselectiva entre acetona y una variedad de aldehídos catalizados por L-Prolina, obteniendo excesos enantioméricos (ee) de moderados a buenos. Este ejemplo, constituye la primera referencia donde una molécula orgánica pequeña no metálica, fue capaz de catalizar una reacción aldólica intermolecular de manera enantioselectiva. Mac-Millan y colaboradores describieron en ese mismo año la primera reacción de Diels-Alder enantioselectiva catalizada por una amina, demostrando la eficacia de una imidazolidina quiral en la activación de aldehídos ¿,ß-insaturados (enales), al hacerlos reaccionar con una serie de dienos con diferentes grados de activación, obteniendo ee comprendidos entre el 84 al 96%, y rendimientos químicos de buenos a excelentes en todos los casos. Esos estudios constituyen la base para dos de los modos de activación más estudiados en aminocatálisis, la catálisis vía ion iminio y la vía enamina que se basan en los intermedios covalentes activos que se generan en la condensación de las aminas quirales con los compuestos carbonílicos. La catálisis vía ión iminio consiste en la condensación reversible de una amina quiral y un compuesto carbonílico, formando un intermedio cargado de ión iminio que redistribuye la densidad electrónica rebajando la energía del LUMO del sistema, favoreciendo la adición en ß del aldehído ¿,ß-insaturado. Para el caso de los sistemas ¿ aislados (catálisis vía enamina) la disminución del LUMO incrementa la acidez de los protones en ¿ favoreciendo una rápida deprotonación que permite la formación de una enamina, incrementando la energía del HOMO del sistema, y favoreciendo la funcionalización en ¿ del compuesto carbonílico. Son muchos los nucleófilos que se han usado en la organocatálisis vía ión iminio para funcionalizar compuestos carbonílicos ¿,ß insaturados, pero el proceso más estudiado ha sido la adición conjugada. Por esta razón, vale la pena recordar un poco los orígenes de este tipo de reacciones que se conocen hace más de 120 años como adiciones de Michael. Tal y como fue descrita por Arthur Michael, la reacción es la adición nucleófila de un enolato de una cetona o un aldehído sobre el carbono ß de un compuesto carbonílico ¿,ß-insaturado que se denomina aceptor de Michael.Una definición posterior, propuesta por Kohler, es la adición 1,4 de un carbono nucleófilo doblemente estabilizado a un compuesto carbonílico ¿,ß-insaturado. Algunas de las variables asimétricas organocatalíticas que se conocen de esta reacción fueron recopiladas en una revisión de 2007 donde se describen los diferentes aceptores y dadores de Michael utilizados hasta esa fecha. Objetivo Como objetivo inicial de esta tesis nos planteamos el estudio de la reacción de Michael, utilizando como nucleófilos cetonas cuyos valores de pKa estuvieran fuera de los límites a los descritos hasta el momento (10.3-16.9) frente a aldehídos ¿,ß-insaturados. Los hechos experimentales nos llevaron posteriormente a evaluar la posibilidad de desarrollar métodos ¿one-pot¿ de síntesis enantioselectiva de productos de interés y a estudiar la versión intramolecular para obtener ciclos de diferente tamaño. Por último, y demostrada la reversibilidad de la reacción de Michael organocatalizada estudiamos posibles métodos de resolución de mezclas racémicas. Resultados El trabajo experimental se dividió en 5 capítulos. 1. Reacción Tándem Michael/Aldólica Organocatalítica. Síntesis enantio- y diastereoselectiva de derivados de 3-hidroxiciclohexanonas. 2. Reacción Dominó Michael/Heterociclación Organocatálitica de aldehídos ¿,ß-insaturados y cetonas activadas. Síntesis enantioselectiva de 3,4-Dihidro piranonas-4,5,6-Trisustituídas. 3. Reacción ¿One-Pot¿ Michael-Tishchenko-Lactonización: Síntesis Organocatalítica Enantioselectiva de ¿-Lactonas Trisustituidas. 4. Síntesis Enantioselectiva Organocatalítica de Sistemas Carbo- y Heterocíclicos de 5, 6 y 7 Miembros. 5. Reacción de Retro-Michael enantioselectiva y su aplicación en la Resolución Cinética Organocatalítica de Aductos de Michael. Donde se utilizaron catalizadores derivados de diaril prolinol y se controlaron variables como: temperatura, disolvente, aditivo, concentración y relación estequiométrica. Las principales conclusiones de este trabajo se resumen a continuación. Conclusiones Generales Nucleófilos con valores de pKa mayores a 17 pueden ser usados en las adiciones enantioselectivas de Michael a enales, si se utiliza un catalizador bifuncional capaz de activar tanto el enal como el nucleófilo de partida. Nucleófilos con valores aproximados de pKa 10 favorecen la isomerización espontánea de los aductos de Michael 1,5-dicarbonílicos a hemiacetales cíclicos, que a su vez pueden ser tranformados en 3,4-dihidropiranonas-4,5,6- trisustituidas en un proceso one-pot. Los aductos de Michael 1,5-dicarbonílicos que provengan de cetonas con valores de pKa 11-18, pueden ser transformados en delta-lactonas trisustituidas, por medio de una secuencia one-pot Michael/Tishchenko/Lactonización. Se ha diseñado una metodología organocatalítica enantioselectiva eficaz para la obtención de ciclos de siete miembros de diferente naturaleza, con excelentes excesos enantioméricos y buenos rendimientos químicos, que puede ser aplicable a sistemas de cinco y seis miembros con excelente diastereoselectividad y excesos enantioméricos que varían de excelentes a buenos dependiendo de si el sistema es carbo- o heterocíclico. Se ha desarrollado la primera resolución cinética por reciclado organocatalizada de una serie de aductos de Michael 1,5-dicarbonílicos. Esta resolución cinética pone de manifiesto la conocida reversibilidad de la reacción de Michael organocatalizada y el frágil equilibrio que existe dependiendo de las condiciones de reacción y los sustratos de partida