Evaluación del receptor de serotonina 5-HT2A en esquizofreniaun ejemplo de investigación traslacional basada en farmacología

Resumen

El estado funcional del receptor de serotonina 5-HT2A en el cerebro de pacientes con esquizofrenia resulta de interés para comprender la sintomatología propia de este proceso. Los diferentes estudios realizados in vivo mediante tomografía de emisión de positrones e in vitro mediante estudios postmortem han mostrado hallazgos contradictorios. La aparente controversia puede explicarse mediante el uso del modelo ternario del complejo fármaco-receptor-proteína G. El receptor 5-HT2A presentaría en esquizofrenia un desequilibrio hacia la conformación funcionalmente activa, lo que explicaría las diferencias observadas entre radiotrazadores agonistas y agonistas inversos. La hiperactividad del receptor 5-HT2A muestra una selectividad funcional hacia una vía de señalización que promueve la activación de proteínas Gi/o. La actividad inducida por fármacos agonistas sobre esta vía de señalización es considerada una huella del potencial proalucinógeno. Por el contrario, la funcionalidad del receptor 5-HT2A se muestra inalterada en la vía canónica, dependiente de proteínas Gq/11. La utilización de agonistas inversos ha permitido demostrar que la hiperactividad funcional del receptor en esquizofrenia se vincula a un exceso de actividad constitutiva exclusivamente en la vía proalucinógena. Se propone que la actividad antipsicótica más eficaz correspondería a fármacos agonistas inversos sesgados de la vía proalucinógena, procurando dejar indemne la vía canónica de señalización.