Functional, structural and metabolic remodeling related to cognitive recovery in ischemic stroke patients

Resumen

INTRODUCCIÓN: El accidente cerebrovascular isquémico es la segunda causa más común de muerte en el mundo y una causa importante de discapacidad de larga duración en la tercera edad. Después de un derrame cerebral, el cerebro trata de compensar la pérdida de la función a través de la reorganización de las redes neuronales. Esta reorganización implica el reclutamiento bilateral tanto del hemisferio lesionado como del hemisferio contralesional. Durante esta reorganización tienen lugar cambios a nivel funcional, estructural y metabólico. OBJETIVO Y MÉTODOS: El objetivo principal de esta tesis es estudiar los cambios plásticos que tienen lugar después de un ictus y, en particular, el papel del hemisferio contralesional en la recuperación cognitiva después de un accidente cerebrovascular, desde un punto de vista funcional, estructural y metabólico. Para ello, utilizamos resonancia magnética funcional (fMRI), resonancia magnética por tensor de difusión (DWI), imagen por espectroscopía y teoría de grafos aplicada a datos funcionales, además de pruebas neuropsicológicas para evaluar la recuperación de los pacientes tras un accidente cerebrovascular a los tres meses. RESULTADOS: En nuestro primer estudio hemos encontrado que los pacientes con accidente cerebrovascular con peor recuperación cognitiva presentaron mayor alteración en la actividad de reposo tanto en el hemisferio lesionado como en el hemisferio no lesionado en comparación con los pacientes con mejor recuperación cognitiva. En nuestro segundo estudio, demostramos que los pacientes con peor recuperación cognitiva presentaron mayor alteración microestrucctural en el hemisferio contralesional que los pacientes con mejor recuperación cognitiva. Dicha alteración está posiblemente causada por la desmielinización en lugar de por la degeneración axonal, como se muestra por el hecho de que el aumento de la difusividad radial es más elevado que el aumento de difusividad axial. El principal hallazgo de nuestro tercer estudio fue que las concentraciones de metabolitos relacionados con la glía y la transmisión neuro-glial se redujeron en el hemisferio contralesional de los pacientes con accidente cerebrovascular y que esas concentraciones se correlacionaron con la actividad de la Default Mode Network (DMN) y el rendimiento cognitivo. Nuestros resultados preliminares podrían ser indicativos de que los cambios en los metabolitos relacionados con la glia y sistema de transmisión neuro-glial podrían estar influyendo en la actividad de reposo y en la recuperación cognitiva de los pacientes con ictus a los tres meses después de un accidente cerebrovascular. Los dos resultados principales de nuestro cuarto estudio en relación al estudio de la actividad de la DMN en pacientes con ictus fueron que (1) los nodos alterados no sólo se encuentran en el hemisferio lesionado, sino también en el hemisferio contralesional. Este resultado refleja la influencia general de lesiones localizadas en regiones distantes pero conectadas funcionalmente; (2) nuestros pacientes con accidente cerebrovascular isquémico mostraron una mayor alteración en una medida de la integración funcional en las redes del cerebro: la longitud media de camino. Por último, se abordó el problema de la segmentación de la lesión en pacientes con ictus a través de clasificadores de Random Forest. Después de probar los clasificadores aleatorios de Random Forest en diferentes modalidades de resonancia magnética (datos funcionales, anatómicos y de difusión), se encontró que la imagen de FLAIR y los datos potenciados en T2 son los más sensibles en la detección automática de lesiones a los tres meses después del accidente cerebrovascular. CONCLUSIONES: como conclusiones finales resaltamos que los pacientes con ictus: (1) presentan cambios en la conectividad del cerebro que afectan varias redes cerebrales. Estos cambios son más pronunciados en los pacientes con mala recuperación cognitiva, mientras que los pacientes con buena recuperación cognitiva presentan un patrón similar a los pacientes sanos; (2) presentan cambios microestructurales no sólo en el hemisferio lesionado, sino en el hemisferio contralesional también. Esos cambios son más pronunciados en los pacientes con peor recuperación cognitiva; (3) tienen anormalidades metabólicas relacionadas con la glía y la transmisión neuro-glial en el hemisferio contralesional y esas anomalías se correlacionan con la actividad de la DMN y el rendimiento cognitivo; (4) la disfunción de la integración funcional de la DMN tiene un papel importante en la explicación del rendimiento cognitivo en pacientes con ictus; (5) Las imágenes de FLAIR y potenciadas en T2 son las más adecuadas para la realización de segmentación automática de la lesión en pacientes tres meses después del ictus; (6) la lesión isquémica tiene consecuencias a nivel funcional, estructural y metabólico no sólo en el hemisferio lesionado sino también en el contralesional. Esta afectación global explica los múltiples déficits que presentan estos pacientes y está relacionado con su recuperación cognitiva; (7) nuestros resultados son consistentes con el concepto de diásquisis después del accidente cerebrovascular; (8) las técnicas de neuroimagen funcional y estructural proporcionan información útil para el pronóstico de la recuperación cognitiva y pueden ser un biomarcador potencial en pacientes con accidente cerebrovascular en la detección temprana de disfunción neuronal. INTRODUCTION: Ischemic stroke is the second most common cause of death worldwide and a major cause of long-term disability in the elderly. After a stroke, the brain tries to compensate for the loss of function through the reorganization of neural networks. This reorganization involves both bilateral recruitment of the injured hemisphere and the contralesional hemisphere. During this reorganization changes occur at the functional, structural and metabolic level. OBJECTIVE AND METHODS: The main objective of this thesis is to study plastic changes that occur after a stroke and, in particular, the role of the contralesional hemisphere in cognitive recovery after stroke, from a functional, structural and metabolic point of view. We use functional magnetic resonance imaging (fMRI), diffusion weighted imaging (DWI) spectroscopy image and graph theory applied to functional data, plus neuropsychological tests to assess the recovery of patients after stroke to three months. RESULTS: In our first study, we found that stroke patients with worse cognitive recovery showed greater resting state alteration in the activity of both the injured and non-injured hemisphere compared with patients with better cognitive recovery. In our second study, we demonstrated that patients with worse cognitive recovery showed greater microstructural impairment in the contralesional hemisphere than patients with better cognitive recovery. This alteration is possibly caused by demyelination instead of axonal degeneration, as shown by the fact that increased radial diffusivity is higher than the increased axial diffusivity. The main finding of our third study was that the concentrations of metabolites related to glial and neuro-glial transmission decreased in the contralesional hemisphere of stroke patients and that these concentrations were correlated with the activity of the Default Mode Network (DMN) and with cognitive performance. Our preliminary results could be indicative of changes in metabolites related to the glia and neuro-glial system might be influencing the activity of resting state and cognitive recovery of stroke patients at three months after the ischemic event. The two main results of our fourth study in relation to the study of the activity of the DMN in patients with stroke were that (1) nodes are altered not only in the injured hemisphere, but also in the contralesional hemisphere; (2) our patients with ischemic stroke showed a greater change in a measure of functional integration in brain networks: the average path length. Finally, the problem of segmentation of the lesion in stroke patients through Random Forest classifier was addressed. After testing the Random Forest classifiers in different MRI modalities (functional, anatomical and diffusion data), it was found that FLAIR and T2_weighted images are the most sensitive in the automatic detection of injury at three months after the stroke. CONCLUSIONS: as final conclusions we emphasize that stroke patients: (1) show changes in brain connectivity affecting several brain networks. These changes are more pronounced in patients with poor cognitive recovery, while patients with good cognitive recovery showed a similar pattern to healthy patients; (2) microstructural changes occur not only in the injured hemisphere, but also in the contralesional hemisphere. These changes are more pronounced in patients with poorer cognitive recovery; (3) have metabolic abnormalities associated with glial and neuro-glial transmission in the contralesional hemisphere and these anomalies correlate with the activity of the DMN and cognitive performance; (4) the dysfunction of the functional integration of the DMN has an important role in the explanation of the cognitive performance in patients with stroke; (5) FLAIR and T2_weighted modalities are the most suitable for performing automatic segmentation of the lesion in patients three months after the stroke; (6) ischemic injury have functional, metabolic and structural consequences not only in the injured hemisphere but also in the contralesional. This global involvement explains the multiple deficits in these patients and is associated with cognitive recovery; (7) our results are consistent with the concept of diaschisis after stroke; (8) functional and structural neuroimaging provide useful information for the prediction of cognitive recovery and may be a potential biomarker of neuronal dysfunction in stroke patients.