Capacidad tumorigénica de los ARNms liberados en exosomas en el entorno biológico del cáncer de mama

  1. Rodríguez Moreno, Marta
Supervised by:
  1. Félix Bonilla Director
  2. Vanessa García Barberán Director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 15 July 2016

Committee:
  1. Juan Antonio Vargas Núñez Chair
  2. Marta Compte Grau Secretary
  3. Miguel Angel Alonso Lebrero Committee member
  4. Manuela Mollejo Villanueva Committee member
  5. Héctor Peinado Committee member

Type: Thesis

Abstract

El cáncer de mama es una enfermedad compleja y heterogénea, y una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer en los países desarrollados. Consiste en la adquisición de un fenotipo maligno y una proliferación acelerada e incontrolada de células del epitelio glandular de la mama. Las células del cáncer de mama pueden diseminarse a través de la vascularización sanguínea y linfática, llegando a otras partes del cuerpo donde se adhieren a los tejidos y crecen formando metástasis. Existen evidencias de que las células madre tumorales están implicadas directamente en el proceso metastásico. Las células tumorales con elevada capacidad de pluripotencialidad poseen capacidad de autorrenovación, pueden originar las diferentes estirpes celulares que componen un tumor, necesitan un microambiente o nicho para desarrollarse, en la migración de las mismas está implicado el eje CXCL12/CXCR4, evaden el fenómeno de apoptosis y muestran resistencia a la quimioterapia. Es posible que la capacidad de crecimiento de la metástasis esté relacionada con un adecuado microambiente en el órgano diana, siendo elegidos aquellos órganos con un acondicionamiento preexistente, o bien pueda ser que el tumor primario lo genere utilizando mecanismos a distancia en los que podría estar implicada la comunicación intercelular mediada por exosomas. Las células tumorales secretan exosomas que transportan en su interior información molecular capaz de modificar la respuesta inmune, la proliferación celular, la angiogénesis y la metástasis. En este trabajo abordamos si el material genético protegido en los exosomas liberados por las células tumorales proporciona al tumor un mayor crecimiento y diseminación, y si varía en función de la capacidad metastásica y pluripotencial de las células tumorales de las que proviene. Comprobamos si algunas de las funciones efectoras de los exosomas observadas in vitro se corroboran en experimentos con animales y, además, determinamos el valor pronóstico de factores moleculares relacionados e identificados en exosomas aislados de plasma de una serie de pacientes con cáncer de mama. Los resultados muestran como los exosomas derivados de las células tumorales de mama que sobreexpresan CXCR4 tienen la capacidad de modificar los marcadores relacionados con pluripotencia, además de aumentar la proliferación, la migración y la invasión de las células circundantes in vitro. Igualmente, los resultados in vivo demuestran que al inocular exosomas que derivan de células que sobreexpresan CXCR4 en ratones inmunodeprimidos, incrementa el tamaño del tumor primario y su potencial metastásico. Asimismo, la relevancia clínica de dicho estudio indica que el análisis comparativo de los ARNms contenidos en los exosomas aislados del plasma de pacientes con cáncer de mama, revelan una firma molecular altamente enriquecida en ciertos mensajeros incluidos en los exosomas que proceden de pacientes con un pronóstico más desfavorable.