Dehydroaminophosphonic acidssynthesis, reactivity and biological applications

Resumen

Esta tesis doctoral trata sobre la síntesis y estudio de los ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos, análogos fosforados de los α,β-deshidroaminoácidos. Estos últimos están presentes en múltiples péptidos, donde afectan de forma decisiva a su reactividad o propiedades conformacionales. Sin embargo, sólo se ha encontrado la estructura de deshidraminofosfonato en un péptido bioactivo: el antibiótico de amplio espectro dehydrophos. Su mecanismo de acción difiere significativamente del descrito tanto para deshidropéptidos y compuestos que contienen un ácido aminofosfónico en su estructura. Así, el dehydrophos es introducido por el microorganismo objetivo, donde libera un acetilfosfonato que resulta tóxico para la célula. Por estos motivos, en el primer capítulo de esta tesis doctoral se describe un método versátil y eficiente para la síntesis del péptido dehydrophos, basado en la generación del resto de dehidroaminofosfonato mediante la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons entre formaldehído y un peptidilaminometil bisfosfonato que posee la secuencia peptídica del dehydrophos. Por otro lado, los ácidos acilfosfónicos y sus derivados son generalmente importantes compuestos bioactivos. Por tanto, los análogos del dehydrophos que posean en su estructura distintos sustituyentes podrían llegar a tener interesantes propiedades, ya que serían capaces de liberar en el interior del microorganismo un derivado de ácido acilfosfónico. La versatilidad del procedimiento desarrollado en el capítulo 1 se ha aprovechado para obtener compuestos con el esqueleto del dehydrophos en los que se ha introducido sustituyentes tanto en el grupo ácido fosfónico como en el residuo de vinilo. Por otro lado, dicho método sintético también permite modificar la secuencia peptídica de los compuestos. De este modo, el segundo capítulo de la tesis se ha dedicado al estudio de la síntesis de una serie de derivados del dehydrophos, y a estudiar como las variaciones introducidads en la estructura del dehydrophos afectan a la actividad biológica de los compuestos sintetizados. Además, en comparación con los α,β-deshidroamino ácidos, existen muy pocos estudios sobre la reactividad de los α,β-deshidroaminofosfonatos. Las reacciones estudiadas están limitadas a reacciones de hidrogenación selectiva del doble enlace, adición-1,4 asimétrica de organotrifluoroboratos catalizada por rodio, la cicloadición-1,3 de diazoalcanos y a reacciones de electrociclación. Por tanto, el tercer capítulo de la tesis se ha centrado en estudiar el uso de los deshidroaminofosfonatos como dienófilos en la reacción de Diels-Alder. En dicho estudio se ha analizado la influencia de los grupos protectores de los derivados de ácidos α,β-deshidroaminofosfónicos en el transcurso de la reacción, para así obtener biciclos que contienen un aminofosfonato cuaternario.