Síntesis estereoselectiva y aplicaciones piperidinas polisustituidas en antioméricamente puras

Resumen

Compruebe que el texto introducido es imprimible por Teseo Acepto la publicación de mi tesis en Internet Palabras Clave de la TesisPara poder especificar las materias o palabras clave de la tesis, primero debe abrir el teasuro.Descriptor 1: Tesauro Descriptor 2: Tesauro Descriptor 3: Tesauro Descriptor 4: Tesauro version 2.3.3© Ministerio de Ciencia e InnovaciónLas piperidinas polisustituidas quirales constituyen uno de los fragmentos estructurales con mayor omnipresencia dentro dediversos productos naturales biológicamente activos y han sido identificadas como potentes agentes quimioterapéuticos utilizadospara el tratamiento de diversas enfermedades. Además de sus atractivas propiedades biológicas y farmacológicas, este tipo deheteróciclos nitrogenados presentan interesantes aplicaciones como enantiómeros puros en diversos procesos de catálisis asimétricaenantioselectiva, bien como ligandos quirales o actuando como organocatalizadores eficientes y selectivos.Por todo ello, el trabajo de investigación recogido en la presente Tesis Doctoral está orientado al estudio de la reactividad deuna N-alquil-5,6-dideshidro-4-piperidona sustituida en posición 2, obtenida en forma enantiopura por reacción de imino-Diels-Aldertotalmente diastereoselectiva. Se ha puesto de manifiesto la enorme versatilidad de este intermedio sintético altamentefuncionalizado de cara a la preparación estereoselectiva de diferentes piperidinas quirales diversamente sustituidas caracterizadas porsu variada diversidad estructural y estereoquímica.Entre los productos finales obtenidos en esta tesis, todos ellos con esqueleto de piperidina y en forma enantioméricamentepura, cabe destacar que se han preparado compuestos tan importantes como lo son dos 4-[2-(difenilmetoxi)etilJpiperidinassustituidas en posición 2 de configuración relativa cis y trans, los ácidos (2R,4S)- y (2R,4R)-4-fosfonometilpipecólicos, quimeraslisina-ácido pipecólíco y ácido glutámico-ácido pipecólico ortogonalmente protegidas, y novedosos compuestos de tipo 1?azabicíclico tales como el ácido (R)-quinuclidina-2-carboxílico y dos 2-alquil-l-azabiciclo[2.2.1]heptanos de configuración1R,2R,4R y 1S,2R,4S.Por otro lado, la alquilación estereoselectiva intermolecular de enolatos endocíclicos derivados de N-alquil-5,6-dideshidro-4?piperidonas sustituidas en posición 2 ha permitido abordar de manera eficiente y totalmente diastereoselectiva la síntesis asimétricade diferentes 4-piperidonas 2,3-disustituidas de configuración relativa trans. La epimerización estereocontrolada de estas 3?alquilpiperidonas de configuración relativa 2,3-trans en condiciones de control cinético proporciona las correspondientes 4?piperidonas 2,3-disustituidas de configuración cis de manera altamente diastereoselectiva y con buen rendimiento. La estructuraprivilegiada de este tipo de piperidinas funcionalizadas en la posición 3 del anillo confiere a estos compuestos un enorme potencialcomo precursores quirales en la síntesis de piperidinas polisustituidas enantiopuras de gran interés.Finalmente, debe destacarse que se ha constatado experimentalmente que las aminas quirales obtenidas a partir de iminasderivadas de D-gliceraldehído convenientemente protegido son organocatalizadores eficientes en la reacción de cloración enposición alfa de compuestos carbonílicos . Mientras que los niveles de enantioselectividad obtenidos con aminas secundarias yterciarias de naturaleza cíclica no son buenos, la utilización de aminas secundarias acíclicas como organocatalizadores quiralespuede llegar a proporcionar excesos enantioméricos bastante elevados. Tras un adecuado diseño estructural del organocatalizador sehan alcanzado resultados totalmente competitivos, tanto en términos de enantioselectividad como de rendimiento, empleando comocatalizador una N-bencilamina quiral de configuración relativa anti funcionalizada en posición 1 con un grupo vinilo y que presentaun acetal de difenilmetileno como grupo protector.