Estudio experimental para evaluar el papel del ácido acetil salicílico y otros aines en la prevención y tratamiento del adenocarcinoma de esófago

Resumen

La incidencia del adenocarcinoma de esófago (ACE) ha aumentado en un 600% en los últimos 25 años en el mundo occidental. Este incremento se ha acompañado de un aumento de la tasa de mortalidad de 2 a 15 personas por millón durante el mismo periodo de tiempo. Se cree que la causa de este rápido incremento se debe al aumento de la incidencia y prevalencia de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE), ya que hoy está bien establecido el hecho de que el ACE se origina a partir de epitelio metaplásico columnar de tipo intestinal del esófago o esófago de Barrett (EB), que a su vez es consecuencia de la ERGE. Uno de los hechos epidemiológicos más relevantes de los últimos años ha sido constatar de forma reiterada la asociación inversa entre el uso de anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) o ácido acetilsalicílico (AAS) y la frecuencia y mortalidad asociada a tumores del tracto gastrointestinal incluyendo el ACE. En base a esto los objetivos de nuestra tesis fueron: 1. Estudiar la vía de la COX y la síntesis de PGE2, los mecanismos que la regulan y su papel en la carcinogénesis esofágica en un modelo experimental de adenocarcinoma de esófago inducido mediante reflujo gastroduodenoesofágico crónico en la rata. 2. Determinar si el tratamiento farmacológico con AAS y otros AINE inhibe el desarrollo de ACE en el modelo experimental de desarrollo de adenocarcinoma de esófago en rata. 3. Estudiar el efecto del AAS y otros AINE en el adenocarcinoma ya establecido, evaluando si son capaces de inhibir el crecimiento tumoral en un modelo experimental in vivo (xenoinjertos de adenocarcinoma humano de esófago en ratón atímico nude) y las conclusiones a las que dieron lugar los 5 trabajos de investigacion: 1. En el modelo experimental in vivo de adenocarcinoma de esófago inducido mediante reflujo gastroduodenoesofágico crónico en la rata se produce un aumento significativo de los niveles de PGE2 en el esófago así como aumento de expresión de la enzima COX-2 tanto a nivel de mRNA como de proteína, por lo que este modelo demuestra ser válido para evaluar el efecto del AAS y otros AINEs en la transformación neoplásica del epitelio esofágico. 2. El tratamiento con Indometacina, un inhibidor no selectivo de la COX, en nuestro modelo experimental en rata, previene el desarrollo tanto de metaplasia intestinal como de adenocarcinoma de esófago. Además, la Indometacina reduce significativamente la producción de PGE2 a nivel esofágico. Por el contrario, el tratamiento con un inhibidor selectivo de la COX-2, MF-Tricyclic, no induce ningún efecto ni a nivel de las lesiones histológicas ni a nivel bioquímico. 3. En el mismo modelo experimental, la administración de aspirina, a la dosis más alta testada (50 mg/Kg/día) produce un descenso significativo en la síntesis de PGE2 así como un incremento de la producción de lipoxinas en el esófago de las ratas. A pesar de estos efectos a nivel bioquímico, la administración de aspirina no ejerce ningún efecto beneficioso sobre la prevención del ACE a ninguna de las dosis testadas. 4. Los xenoinjertos derivados de la línea celular OE33 establecidos en ratones inmunodeprimidos mantienen las características histológicas de la línea así como la expresión de COX-2 y producción de PGE2, por lo que constituye un modelo válido para evaluar fármacos cuya diana terapéutica sea la ciclooxigenasa. En este modelo, el tratamiento tanto con un inhibidor selectivo de la COX-2, Parecoxib, como de un AINE no selectivo, Indometacina, disminuye los niveles de PGE2 en los tumores, reduciendo el crecimiento tumoral e incluso induciendo remisión tumoral en el caso de Indometacina, lo que sugiere un papel potencial de los AINE en el tratamiento del ACE ya establecido. 5. In vitro, tanto la aspirina como su metabolito, ácido salicílico, inhiben la proliferación y migración e inducen la apoptosis de la línea celular de adenocarcinoma de esófago OE33. 6. En el modelo de xenoinjertos derivados de la línea celular OE33, la administración de AAS tanto a dosis de 50 como de 5 mg/Kg/día disminuye el crecimiento así como la proliferación de los tumores desarrollados por los ratones, si bien no afecta de forma significativa los niveles de PGE2 a nivel tumoral, lo que sugiere que el efecto antitumoral de la aspirina en este modelo, esté mediado, al menos en parte, por mecanismos no dependientes de PGE2.