Susceptibilidad genética del cáncer colorrectalinfluencia de polimorfismos genéticos en el desarrollo de cáncer colorrectal y lesiones preneoplásicas en familiares de primer grado de pacientes con cáncer colorrectal

Resumen

INTRODUCCIÓN Los familiares de primer grado (FPG) de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) presentan un mayor riesgo de padecer CCR que la población general, probablemente debido a la coherencia de múltiples variantes génicas comunes de baja penetrancia. El papel de estas variantes en el desarrollo de adenomas ha sido poco estudiado. HIPÓTESIS Determinados polimorfismos genéticos asociados con un mayor riesgo de CCR podrían comportarse a su vez como marcadores de riesgo de lesiones preneoplásicas en familiares de primer grado de pacientes con CCR. OBJETIVOS 1. Evaluar las posibles diferencias en la distribución de genotipos y frecuencias alélicas de un panel de SNPs asociados con riesgo de CCR entre los familiares de primer grado (FPG) de pacientes con CCR (casos) y una población control de sujetos sin antecedentes familiares de CCR. 2. Determinar el riesgo de lesiones preneoplásicas de CCR asociado al panel de SNPs seleccionados, con especial interés en el análisis del riesgo en los FPG de pacientes con CCR 3. Determinar la posible asociación entre las diferentes variantes genéticas y la expresión fenotípica de la lesión (adenoma no avanzado vs adenoma avanzado) en función de la historia familiar de CCR de los pacientes MATERIAL Y MÉTODOS Estudio multicéntrico caso-control que incluye 750 FPG de pacientes con CCR no sindrómico (casos) y 750 pacientes sin historia familiar de CCR (controles) emparejados por sexo, edad y lesión histológica y con, al menos, 1 colonoscopia realizada. El genotipado de ADN se realizó mediante la plataforma MassArray™ de Sequenom para un panel de 99 SNPs. RESULTADOS La edad media de los pacientes fue 54.5 ± 9.4 años y el 51,7% fueron mujeres. En el 57% de los pacientes no se hallaron lesiones preneoplásicas. 288 pacientes (144 casos,144 controles) presentaron adenomas no avanzado (ANA) y 354 (177casos,177controles) adenomas avanzados(AA). En cuanto al análisis genético, 2SNPs (rs10505477, rs6983267) en el gen CASC8 se asociaron con el desarrollo de adenomas. Así, los alelos rs10505477G y rs6983267T se asociaron significativamente, tras la corrección de Bonferroni, con un menor riesgo de adenomas en los controles (modelo recesivo, OR:0.49, IC95%:0.33-0.73, y OR:0.46,IC95%:0.31-0.70, respectivamente). Este efecto protector no se observó en los casos. En el análisis estratificado por lesión histológica, dichas variantes también se asociaron con un menor riesgo de ANA y AA en los controles, pero este efecto fue más fuerte para los ANA (OR:0.38, IC95%:0.21-0.67, p=0.00039 para rs10505477, y OR:0.32, IC95%:0.17-0.61,p=0.0001 para rs6983267). Otros 2 SNPs(rs10795668, rs11255841) localizados en la región no codificante LINC00709 se asociaron significativamente con un menor riesgo de ANA en ambos, casos (modelo recesivo, OR:0.22, IC95%:0.06-0.72,p=0.0026 para rs10795668, y OR:0.08, IC95%:0.03-0.61,p=0.00025 para rs11255841) y controles (modelo dominante, OR:0.50, IC95%:0.34-0.75,p=0.0006 para rs10795668G, and OR:0.52, IC95%:0.35-0.78,p=0.0014 para rs11255841), sugiriendo su posible implicación en etapas precoces de la carcinogénesis colorrectal. 15SNPs más se asociaron significativamente con adenomas o sus subtipos, pero con una significación menor. Finalmente, solo rs17094983G>A se asoció significativamente con la presencia de FPG con CCR (OR:0.72, IC95%:0.58-0.89,p=0.0021). CONCLUSIONES 1. La variante intergénica rs17094983 G>A localizada entre los genes DACT1 y RPL31P4 en el cromosoma 14 se asocia de forma significativa con la presencia de familiares de primer grado afectos de CCR. 2. Las variantes intrónicas rs10505477 A>G y rs6983267 G>T en el gen CASC8 (cancer susceptibility candidate 8) se asocian con el riesgo de adenomas, especialmente en aquellos pacientes sin antecedentes familiares de CCR. Así, los alelos rs10505477 G y rs6983267 T se comportan en nuestra población como factores de protección para el desarrollo de adenomas en pacientes sin historia familiar de CCR. Dicho efecto protector no se observa en los familiares de primer grado (FPG) de pacientes con CCR. 3. Las variantes rs10505477 A>G y rs6983267 G>T se asocian con un menor riesgo de desarrollar adenomas tanto no avanzados como avanzados en pacientes sin antecedentes familiares de CCR. Dicho efecto es mucho más marcado en el riesgo de adenomas no avanzados lo que podría sugerir su posible implicación en etapas precoces de la vía de carcinogénesis colorrectal. 4. Los SNPs rs10795668 G>A y rs11255841 T>A localizados en el brazo corto del cromosoma 10 (LINC00709: long intergenic non-protein coding RNA 709) poseen un efecto protector en el desarrollo de adenomas no avanzados tanto en FPG de pacientes con CCR como en pacientes sin antecedentes familiares de CCR. Dicha asociación sugiere la implicación del lncRNA LINC00709 en estadíos precoces del desarrollo de adenomas independientemente de la historia familiar de CCR de los pacientes. 5. Aunque la relación de determinados SNPs con el desarrollo de adenomas o alguno de sus subtipos no es tan evidente (rs1728785 en el gen ZFP90, rs647161 en C5orf66, rs1229984 en ADH1, rs4779584 en GREM1, rs16260 y rs9929218 en CDH1, rs1801320 en RAD51, rs2228000 en XPC, rs2427308 en CABLES2, rs1665650 en HSPA12A, rs367615, rs73376930 y rs8180040), se han encontrado asociaciones puntuales que sugieren que estos SNPs también podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo de lesiones preneoplásicas de CCR. Nuevos estudios con un mayor tamaño muestral podrían confirmar nuestros hallazgos. 6. Por tanto, y como consecuencia del conjunto de resultados obtenidos en nuestro estudio, podemos concluir que la historia familiar de CCR se asocia al riesgo genético (determinado por el panel de SNPs) de desarrollar adenomas colorrectales o alguno de sus tipos histológicas (adenomas no avanzados, adenomas avanzados). La presencia de variantes genéticas específicas en FPG de pacientes con CCR podría condicionar el desarrollo de nuevas estrategias de seguimiento y cribado en dicha población.