Aminoguanidinas y 1,2-diaminas quirales como organocatalizadores en síntesis enantioselectivas

  1. Ávila Freire, Ángel
Supervised by:
  1. Rafael Chinchilla Cruz Director
  2. Carmen Nájera Domingo Co-director

Defence university: Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante

Fecha de defensa: 17 January 2014

Committee:
  1. Fernando Albericio Palomera Chair
  2. Rosa M. López Álvarez Secretary
  3. Ottorino De Lucchi Committee member

Type: Thesis

Teseo: 355678 DIALNET lock_openRUA editor

Abstract

Las guanidinas quirales están presentes en las estructuras de productos naturales con actividad biológica. Estas moléculas han encontrado aplicación en el campo de la síntesis orgánica asimétrica como organocatalizadores quirales debido a su gran basicidad. Su modo de actuación consiste en la desprotonación de especies pro-nucleófilas con hidrógenos en alfa ácidos para su posterior adición a carbonos electrofílicos con el fin de generar nuevos centros estereogénicos de una manera organocatalítica y enantioselectiva. El grupo guanidino también muestra propiedades interesantes como donor de enlace de hidrógeno para activar electrófilos durante el proceso enantioselectivo. Debido a que el uso de guanidinas ha quedado limitado al uso de especies desprotonables, se planteó sintetizar nuevas aminoguanidinas con un grupo guanidino como elemento donor de enlace de hidrógeno, y una amina primaria para su uso en síntesis enantioselectivas. Las succinimidas quirales son unidades estructurales encontradas en productos naturales y algunos candidatos a fármacos clínicos. Además, son compuestos que pueden transformarse en otros interesantes como las gamma-lactamas, las cuales son importantes en el tratamiento de la epilepsia, HIV, enfermedades neurodegenerativas y depresión. Una de las formas más directa y simple de preparar succinimidas quirales empleando una estrategia organocatalítica es la adición Michael enantioselectiva de carbonos nucleofílicos a maleimidas. Por otro lado, los compuestos carbonílicos gamma-nitrados han ganado una gran importancia durante los últimos años como precursores de compuestos importantes tales como alcaloides, aminoácidos, antitumorales, antibióticos, peptidomiméticos y metabolitos marinos. Una de las principales vías para sintetizar estos compuestos es la adición conjugada enantioselectiva de compuestos enolizables a nitroalquenos. En base a lo anteriormente dicho, se planteó el uso de aminoguanidinas quirales como organocatalizadores en la adición Michael enantioselectiva de aldehídos y cetonas a maleimidas y a nitroalquenos, para obtener las correspondientes succinimidas y compuestos gamma-nitrados enantioméricamente enriquecidos. Las 1,2-diaminas son estructuras presentes en una gran variedad de productos naturales, incluidos los aminoácidos no protegenoicos y alcaloides, así como agentes farmacológicos, ligandos quirales, y reactivos orgánicos. Asimismo, también son moléculas útiles como organocatalizadores habiendo resultado ser muy eficaces en transformaciones asimétricas. Sin embargo, los resultados mostrados en la bibliografía del uso de estos organocatalizadores en la adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas son decepcionantes. Debido a ello, se planteó llevar a cabo un estudio experimental del uso de 1,2-diaminas quirales como organocatalizadores en la adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas para sintetizar derivados de succinimidas enantioméricamente enriquecidos. Desarrollo teórico: Para llevar a cabo los estudios se eligieron reacciones modelos para optimizar las condiciones de reacción empleando aminoguanidinas y 1,2-diaminas quirales como organocatalizadores. Tras finalizar la optimización se extendió la metodología organocatalítica al empleo de distintos sustratos. Finalmente, para confirmar la estereoquímica observada en los procesos se llevaron a cabo cálculos teóricos. Conclusión: Se ha comprobado la capacidad catalítica de las aminoguanidinas y 1,2-diaminas quirales como organocatalizadores en síntesis enantioselectivas de succinimidas y compuestos gamma-nitrados dando lugar a altos valores de rendimiento y enantioselectividad. La enantioinducción observada en todos los procesos puede ser confirmado mediante cálculos teóricos.