Clinical implementation of maternal blood cell-free DNA testing in first trimester screening for aneuploidies

Resumen

Los defectos cromosómicos son una de las causas mayores de mortalidad y morbilidad perinatal. La cromosomopatía más prevalente es el síndrome de Down (trisomía 21). Su diagnóstico es la indicación más frecuente para realizar un procedimiento invasivo durante el embarazo (amniocentesis o biopsia corial). Estos procedimientos invasivos causan aborto en un 1% de los casos y por lo tanto deben de realizarse en embarazos considerados de alto riesgo tras la realización de test de cribado. El test de cribado establecido en la práctica clínica, con mayor tasa de detección y menores falsos positivos, se llama test combinado del primer trimestre y engloba parámetros ecográficos como la medida de la translucencia nucal (TN) y parámetros bioquímicos analizados en el suero materno, como la medida de la fracción ß libre de la gonadotrofina coriónica humana (ß-hCG) y la proteína plasmática placentaria A (PAPP-A). Este test combinado tiene una tasa de detección (TD) del 90% para la trisomía 21 y del 95% para las trisomías 18 y 13 con una tasa de falsos positivos (TFP) del 5%. En 1997, Lo y colaboradores demostraron la presencia de ADN fetal en el plasma materno. Este descubrimiento ha revolucionado el campo de la medicina fetal abriendo un gran abanico en el diagnóstico de patología genética fetal. Las primeras aplicaciones de este test fueron para diagnosticar condiciones fetales no presentes en la madre, tales como el sexo varón, el Rhesus (Rh) sanguíneo positivo en madres Rh negativas o enfermedades autosómicas dominantes como el Corea de Hungtinton, en madres sanas. La evolución de la técnica ha permitido también desarrollar análisis más complejos que permiten diagnosticar alteraciones cromosómicas como las trisomías. En los últimos años han aparecido decenas de publicaciones mostrando que mediante el análisis de ADN libre en sangre materna es posible detectar más del 99% de los casos INTRODUCTION 18 de trisomía 21 y alrededor del 95% de los casos de trisomías 18 y 13 con una TFP menor del 0.5%. Sin embargo, la tasa de detección teórica de cualquier test de cribado para trisomías no es sinónimo de la tasa de diagnóstico ni de la tasa de interrupción del embarazo en gestaciones afectas, cuando éste se aplica a una población real. En la práctica clínica, muchas gestantes identificadas como alto riesgo mediante el test de cribado no desean una prueba diagnóstica confirmatoria y muchas gestantes a las que se les diagnostica un feto afecto desean continuar con el embarazo. La hipótesis de los estudios incluidos en esta tesis es que el análisis del ADN libre en sangre materna puede ser usado de rutina en el primer trimestre del embarazo para el cribado de trisomías fetales, tanto en gestaciones únicas como en múltiples. Para ello, los objetivos de estos estudios fueron, en primer lugar, examinar el rendimiento del test para trisomías 21, 18 y 13, aneuploidías sexuales y triploidías en el primer trimestre del embarazo, mediante estudios de validación e implementación clínica y mediante meta-análisis de la literatura actual. En segundo lugar, explorar la factibilidad de introducir un cribado universal para trisomías 21, 18 y 13 mediante ADN libre a las 10 semanas de gestación conjuntamente con test combinado a las 12. Tercero, examinar el rendimiento potencial de un modelo de cribado contingente para trisomías 21, 18 y 13, realizando una primera línea de cribado universal mediante el test combinado del primer trimestre y ofreciendo el test de ADN libre a un subgrupo de pacientes identificadas mediante un punto de corte pre-establecido según las TD y TFP que se quieran alcanzar. Y por último, aplicar esta estrategia de cribado contingente en una población de rutina y examinar el rendimiento real de la misma. Los estudios incluidos en esta tesis, publicados en revistas científicas de alto impacto en la especialidad, resumen el trabajo realizado por la doctoranda durante su estancia de formación en el centro de investigación “Harris Birthright Research Center for Fetal Medicine” en el King´s College Hospital de Londres. El aporte de estas investigaciones permitirá implementar el test de AND libre en poblaciones de rutina, aumentando la TD de las principales trisomías y disminuyendo de la TFP, con la consecuente disminución en la tasa de realización de procedimientos invasivos.