Radioterapia de intensidad modulada, capecitabina y oxaliplatino en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzadoestudio preclínico, estudio fase i-ii y estudio fase ii de validación

Abstract

El tratamiento con quimio-radioterapia preoperatoria (QTRTpre) seguido de cirugía es el tratamiento estándar recomendado en pacientes diagnosticados de cáncer de recto localmente avanzado (CRLA). La toxicidad gastrointestinal, que puede ser causa de suspensiones o retrasos en la administración de la irradiación, está determinada por el tamaño de los campos de irradiación, la dosis total, las técnicas de irradiación inapropiadas, el volumen de asas intestinales irradiadas y la administración de quimioterapia concomitante. Los estudios realizados en pacientes tratados con QTRTpre basada en fluorouracilo demuestran una tasa de diarrea aguda grado 3 ó 4 del 7-25%. Actualmente, el 5-FU está siendo desplazado por nuevos citostáticos como el Irinotecán, Oxaliplatino y Capecitabina, que han demostrado mayor eficacia con un perfil de seguridad mejor, aunque son escasos los estudios diseñados para evaluar su papel con la radioterapia. Una forma avanzada de radioterapia conformada en tres dimensiones que permite administrar una dosis más conformada en el volumen a irradiar, y por lo tanto los órganos sanos son excluidos de las dosis altas, es la radioterapia con intensidad modulada (RTIM). En CRLA son muy pocos los datos conocidos sobre RTIM, pero se objetivan ventajas dosimétricas y radiobiológicas, sobre todo en asas intestinales, que podrían disminuir la probabilidad de complicaciones. El objetivo de la presente tesis es investigar el papel de un novedoso protocolo para el tratamiento de pacientes con CRLA (RTIM en combinación con Capecitabina y Oxaliplatino (CAPOX)). El trabajo consta de tres partes diferenciales. Un estudio preclínico cuyo objetivo es demostrar las ventajas dosimétricas de la RTIM; un estudio fase I-II, en el que se incluyen pacientes tratados a diferentes niveles de dosis de RTIM para determinar la dosis recomendada en combinación con CAPOX; y un estudio fase II para validar resultados, mediante la inclusión de manera prospectiva de un número suficiente de pacientes. Los resultados de estos estudios han sido publicados en revistas indexadas internacionalmente. Estudio dosimétrico preclínico Hipótesis: La RTIM, en comparación con la Radioterapia tridimensional convencional (RT3D) en pacientes CRLA, disminuye la dosis que llega a los órganos a riesgo, manteniendo una dosis óptima en los volúmenes tumorales. Objetivo: Comparar y evaluar los histogramas dosis-volumen de 15 pacientes con CRLA, planificados con RT3D y RTIM. Resultados: La RTIM consigue una dosimetría óptima en los volúmenes diana, disminuyendo las dosis que llegan a las asas intestinales y a la vejiga. Estudio Fase I-II Hipótesis: si la RTIM en CRLA hace posible que los órganos sanos adyacentes reciban una menor dosis de irradiación que con RT3D, planteamos un protocolo de RTIM utilizando hipofraccionamiento sin esperar un incremento significativo en toxicidad. Objetivo: Indentificar la dosis máxima tolerada de RTIM combinada con Capecitabina 825 mg/m2 de lunes a viernes y Oxaliplatino 60 mg/m2 días 1, 8 y 15. Resultados: La dosis máxima tolerada de RTIM con CAPOX es 47.5 Gy en 19 fracciones (fx). Estudio Fase II Hipótesis: La RTIM (dosis de 47, 5 Gy hipofraccionada)/CAPOX a las dosis descritas es factible y bien tolerada. La eficacia debe ser al menos equiparable a los tratamientos estándar. Objetivo: Analizar resultados de toxicidad y eficacia en 100 pacientes. Validar los datos de toxicidad y respuesta obtenidos en el Fase I-II. Analizar la tasa de respuestas patológicas y compararlas con las tasas descritas en otros estudios con RT3D/CAPOX. Resultados: RTIM en 20 fx/CAPOX es factible y objetiva una tasa de diarrea grado 3 del 9%. La toxicidad más frecuente es proctitis grado 1-2 (73%). La tasa de respuestas patológicas > 96% del tejido tumoral es de casi un 50%. El control local de la serie con un seguimiento medio de 4 años es del 100%, y la SLE Y SG a 6 años es 84% y 87%, respectivamente.