Síntesis enantioselectiva de pirrolidinas con nuevos patrones de sustitución mediante cicloadición [3+2] catalítica asimétrica

Resumen

El anillo de pirrolidina está considerado como una estructura privilegiada tanto en síntesis orgánica como en química médica, ya que su estructura se encuentra presente en numerosos productos naturales y ha servido como plataforma para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos1 . En particular, los derivados de prolina con un centro cuaternario en posición 2 han sido ampliamente utilizados en la preparación de peptidomiméticos2 . En este campo, la introducción de un aminoácido cíclico ¿,¿¿-disustituido produce una restricción de la flexibilidad conformacional de la cadena peptídica, que se traduce generalmente en un aumento de su estabilidad metabólica3 . Adicionalmente, los derivados de prolina han adquirido una especial relevancia en los últimos años debido a su uso como organocatalizadores4 . En este contexto, la reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica entre iluros de azometino y alquenos activados es un método especialmente práctico y convergente para la preparación de pirrolidinas enantioenriquecidas. El gran potencial sintético de esta reacción ha originado que numerosos grupos de investigación hayan centrado sus esfuerzos en este campo, produciéndose grandes avances en los últimos años. Los mejores resultados descritos hasta el momento se han conseguido utilizando como sistema catalítico la combinación de una sal metálica y un ligando quiral5 . Sin embargo, aún quedan grandes retos por resolver sobre todo en lo que respecta al alcance estructural de la reacción tanto en cuanto a la sustitución en el dipolo como en el dipolarófilo. En el año 2005 nuestro grupo de investigación describió los primeros resultados en este campo, encontrándose que el sistema catalítico Fesulphos/CuI era extraordinariamente eficaz en la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino derivados de ¿-iminoésteres. La reacción resultó compatible con una amplia gama de dipolarófilos, tales como maleimidas, ésteres ¿,ß-insaturados, aldehídos ¿,ß- insaturados y nitroalquenos A partir de estos primeros resultados, nuestro grupo investigador se embarcó en un ambicioso proyecto encaminado a ampliar el alcance estructural de la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino, mediante su extensión a una gama lo más amplia posible de dipolarófilos y dipolos, hasta ahora no explorados en catálisis asimétrica, pero cuya reactividad abriría nuevas alternativas en la síntesis enantioselectiva de pirrolidinas. Aunque estos resultados inmediatamente anteriores al inicio de esta Tesis Doctoral se describirán con más detalle en el capítulo 1, a continuación se enumeran de manera sucinta. ¿ Nuevos dipolarófilos Durante los últimos años nuestro grupo ha descrito los primeros ejemplos de reacción catalítica asimétrica utilizando vinilsulfonas (catalizada por complejos Taniaphos/CuI ), enonas y bis(sulfonil)etileno (catalizadas por complejos Fesulphos/CuI ), ß-sulfonilenonas (catalizada por complejos Segphos/CuI ), (Z)- sulfonilacrilatos (catalizada por complejos DTBM-Segphos/CuI ) y ß-borilacrilatos (catalizada por complejos DTBM-Segphos/AgI ). La utilización de estos nuevos dipolarófilos ha permitido abrir el acceso a pirrolidinas con nuevos patrones de sustitución ¿ Nuevos dipolos La limitación estructural de la reacción es aún más acusada en lo que respecta al dipolo, generalmente restringida a la utilización de ¿-iminoésteres derivados de la glicina y alanina como precursores del iluro de azometino. Muy recientemente, nuestro grupo de investigación ha descrito los primeros ejemplos de utilización de ¿-iminonitrilos y ¿-iminoamidas como precursores del iluro de azometino Siguiendo esta estrategia general de ampliación de los límites de la cicloadición [3+2], esta Tesis Doctoral se encuadra en el desarrollo de nuevas variantes de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino. Concretamente, el desarrollo de nuevos dipolos que permitan aumentar la variedad estructural de las pirrolidinas obtenidas y, en consecuencia, la aplicabilidad sintética de este proceso. La estructura de la presente Memoria es la siguiente: Capítulo 1: Introducción: Reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica de iluros de azometino Este capítulo recoge de forma sistemática los precedentes bibliográficos que configuran la cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica de iluros de azometino. Capítulo 2: Cicloadición formal [3+2] catalítica asimétrica entre isocianoacetatos y olefinas activadas A pesar del indudable potencial sintético de los isocianoacetatos, su utilización en procesos de catálisis asimétrica apenas ha sido estudiada. En este capítulo se desarrolla una versión enantioselectiva de la reacción de cicloadición formal [3+2] entre isocianoacetatos y olefinas activadas. La reacción daría lugar a la formación de ¿1 - o ¿2 -pirrolinas enantioenriquecidas. La posterior reacción de reducción o adición de nucleófilos al enlace C=N posibilitaría la preparación de una variedad de pirrolidinas, con un patrón de sustitución difícilmente accesible mediante los métodos descritos hasta el momento (Esquema P.4). El desarrollo de este objetivo, así como una introducción sobre el empleo de isocianoacetatos en catálisis asimétrica, prestando especial atención a los procesos de cicloadición, se describen en este capítulo 2 de la Memoria. Capítulo 3: ¿-Iminopiridinas como precursores de iluros de azometino en la cicloadición [3+2] catalítica asimétrica La utilización de precursores de iluros de azometino diferentes de ¿- iminoésteres en la reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica apenas había sido estudiada hasta el momento. En este capítulo nos proponemos estudiar la reactividad de iminas sustituidas con un heterociclo coordinante en posición ¿ como precursores del dipolo. La coordinación del ácido de Lewis al átomo de nitrógeno del heterociclo y al nitrógeno imínico podría ser clave tanto en la reactividad como en la inducción asimétrica La utilización de este tipo de dipolos aportaría un nuevo procedimiento para el acceso a pirrolidinas 2,5-disustituidas ópticamente activas sustituidas con un heterociclo en posición 2, en lugar de la tradicional función éster. El desarrollo de este objetivo se describe en el capítulo 3 de esta memoria. Capítulo 4: Cicloadición 1,3-dipolar catalítica asimétrica entre ¿-sililiminas y olefinas activadas La utilización de ¿-sililiminas como precursores de iluros de azometino permite el acceso a pirrolidinas con un patrón de sustitución diferente del obtenido mediante los procesos clásicos con ¿-iminoésteres. Sin embargo, hasta donde nosotros conocemos no se ha descrito ningún ejemplo eficaz de variante enantioselectiva de este tipo de procesos. En este capítulo nos planteamos el desarrollo de una versión catalítica asimétrica de la reacción entre ¿-sililiminas y olefinas activadas. La introducción de un grupo potencialmente coordinante en posición ¿ a la imina podría proporcionar los dos puntos de anclaje necesarios para promover la formación de un metalociclo de cinco miembros y de esta manera facilitar la inducción asimétrica del proceso (Esquema P.6). En este capítulo se presentan los resultados obtenidos utilizando ¿- sililiminas como nuevos precursores de iluros de azometino en la cicloadición 1,3- dipolar catalítica asimétrica. Capítulo 5: Parte experimental En este capítulo se recogen los procedimientos experimentales y datos de caracterización de todos los compuestos preparados en los capítulos 2, 3 y 4.