Caracterización de la función de Espinofilina y de su capacidad de actuar como supresor tumoral in vivo

Abstract

En este trabajo hemos estudiado el mecanismo molecular a través del cual Espinofilina (Sph) podía estar implicada en el proceso tumorigénico. Para ello utilizamos diferentes modelos celulares en los que observamos que la ausencia de Sph producía una disminución de los niveles de la subunidad catalítica de PP1¿, Ppp1ca, favoreciendo así la hiperfosforilación de pRb y por tanto su inactivación. Esto provocaba un aumento de la proliferación y un aumento de p53. Este aumento de p53 en ausencia de Sph estaba mediado por ARF y era más evidente en respuesta al daño en el ADN, además, forzaba que la inmortalización celular ocurriera siempre a través de la mutación de p53. Sin embargo, una vez mutado p53, la ausencia de Sph aumentaba ciertas propiedades tumorales de las células, lo que sugería que Sph pudiera comportarse como un supresor tumoral en ausencia de p53. Para comprobar el papel de Sph como supresor tumoral in vivo, analizamos el efecto de la ausencia de Sph en diferentes modelos animales. Comprobamos que la ausencia de Sph reducía la media de supervivencia, aumentaba la incidencia de determinados tipos de tumores y lesiones benignas y cooperaba con otras alteraciones con potencial tumoral como la activación constitutiva de Akt, la pérdida en hemicigosis de p53 y la mutación de p53172R-H. Por último, estudiamos la relevancia de la pérdida de Sph en tumores humanos. Comprobamos que un número significativo de tumores veían reducidos los niveles de ARNm de Sph, y otros de la proteína Sph. Además, comprobamos que la pérdida de Sph se correlacionaba con la progresión tumoral sugiriendo su utilización como marcador de tumorigenicidad. También observamos una correlación de la pérdida de Sph con la mutación de p53 lo que reforzaba nuestra teoría del papel de Sph como un supresor tumoral en ausencia de p53.