Jmj-C dominioa duten histonen desmetilasen eta zitokromoen erreaktibitateari buruzko azterketa konputazionalak

Laburpena

La reacción catalizada por las oxigenasas no-hemo dependientes de¿¿-cetoglutarato en humanos corresponde a la hidroxilación de enlaces C-H, y la N-desmetilación mediante la C-hidroxilación. Está reacción conlleva la activación del enlace C-H catalizada por enzimas. Además, esta reacción de N-desmetilación despierta gran interés, ya que esta fracción está presente en un gran número de principios activos, y forma parte del metabolismo de los mismos. Por ello, en el presente trabajo se ha estudiado mediante métodos DFT esta reacción de N-desmetilación de aminas con diferente grado de sustitución catalizada por dos familias de enzimas: las desmetilasas de histonas con dominio Jmj-C, por su relación con los cambios en la transcripción de los genes, y el Citocromo P450, como responsable del metabolismo de compuestos tanto endógenos como exógenos. Se han analizado las reacciones en diversos estados de espín, así como el efecto del grado de sustitución de los sustratos sobre la velocidad y la selectividad de la reacción. Ambas familias de enzimas realizan la N-desmetilación de aminas trimetiladas mediante la ruta del carbinol. Por el contrario, las aminas dimetiladas y monometiladas son desmetiladas mediante la ruta del catión iminio en el caso de la JMJD2A, mientras que los CYP450 pueden realizar la N-desmetilación de aminas di- y monometiladas tanto por la vía del carbinol, como por la vía del catión iminio. Este último mecanismo no había sido reportado hasta la fecha. Se ha comprobado que el modelo computacional propuesto para la familia del CYP450 sirve para poder calcular in silico el metabolismo primario de fármacos catalizados por estas enzimas. Nuestros resultados han permitido calcular las preferencias de formación del Tamoxifeno tal y como ocurren experimentalmente. // La reacción catalizada por las oxigenasas no-hemo dependientes de¿¿-cetoglutarato en humanos corresponde a la hidroxilación de enlaces C-H, y la N-desmetilación mediante la C-hidroxilación. Está reacción conlleva la activación del enlace C-H catalizada por enzimas. Además, esta reacción de N-desmetilación despierta gran interés, ya que esta fracción está presente en un gran número de principios activos, y forma parte del metabolismo de los mismos. Por ello, en el presente trabajo se ha estudiado mediante métodos DFT esta reacción de N-desmetilación de aminas con diferente grado de sustitución catalizada por dos familias de enzimas: las desmetilasas de histonas con dominio Jmj-C, por su relación con los cambios en la transcripción de los genes, y el Citocromo P450, como responsable del metabolismo de compuestos tanto endógenos como exógenos. Se han analizado las reacciones en diversos estados de espín, así como el efecto del grado de sustitución de los sustratos sobre la velocidad y la selectividad de la reacción. Ambas familias de enzimas realizan la N-desmetilación de aminas trimetiladas mediante la ruta del carbinol. Por el contrario, las aminas dimetiladas y monometiladas son desmetiladas mediante la ruta del catión iminio en el caso de la JMJD2A, mientras que los CYP450 pueden realizar la N-desmetilación de aminas di- y monometiladas tanto por la vía del carbinol, como por la vía del catión iminio. Este último mecanismo no había sido reportado hasta la fecha. Se ha comprobado que el modelo computacional propuesto para la familia del CYP450 sirve para poder calcular in silico el metabolismo primario de fármacos catalizados por estas enzimas. Nuestros resultados han permitido calcular las preferencias de formación del Tamoxifeno tal y como ocurren experimentalmente.