Targeting metabolism for resolving non-alcoholic steatohepatitis

Abstract

La presente tesis doctoral trata sobre la modulación del metabolismo para el tratamiento de laesteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Esta patología se caracteriza por una acumulación de grasa en elhígado que da lugar a complicaciones derivadas como la muerte celular, la inflamación, hinchamientoo ydesarrollo de fibrosis. Para identificar las dianas terapéuticas presentadas nos hemos centrado enperturbaciones descritas en el transcurso de la EHNA o patologías más severas: el metabolismo delamonio y nitrógeno y la homeostasis de magnesio. En base a ello hemos identificado la glutaminasa 1(GLS1) y la ciclina M4 (CNNM4) como dianas potenciales a la hora de tratar la enfermedad. Se hacaracterizado una sobre-expresión de ambas proteínas en muestras de pacientes diagnosticados de EHNA,así como en modelos animales de ratón de la enfermedad. Se han realizado estudios pre-clínicos en losque se ha inducido la patología por dos dietas distintas y se ha silenciado específicamente la proteínamediante inyección por vena de la cola, inhibiendo así la expresión del enzima en el hígado. En ambosensayos pre-clínicos se ha observado una menor acumulación de lípidos intrahepáticos y una disminucióndel estrés oxidativo derivado. Además, a la hora de elucidar el mecanismo de acción mediante el cual laacumulación de grasa o esteatosis es reducida, se ha identificado que el silenciamiento específico de Gls1y Cnnm4 promueve la secreción de lípidos en forma de partículas de muy baja densidad (VLDL).