Effects of hypoxia on mammary stem cells and breast cancer initiating cells

Resumen

El cáncer de mama es el tipo de tumor más frecuente en mujeres, tanto en términos de incidencia como de mortalidad. Por ello, el estudio en profundidad de la enfermedad es de suma importancia, ya que facilitará el desarrollo de terapias más eficaces e individualizadas. Las células madre adultas, caracterizadas por la capacidad de perpetuarse por autoregeneración y generar los diferentes tipos celulares del tejido, son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis tisular en varios órganos. Además, las células madre del cáncer (CMC) pueden jugar un papel crucial en la iniciación y el desarrollo de tumores. Tanto en tejido normal como en tejido canceroso, las células madre residen en microambientes complejos. En estos nichos, varios factores, incluyendo la reducida disponibilidad de oxígeno (hipoxia), pueden influenciar las propiedades de la células madre. Sin embargo, aún no se conoce cómo influye la hipoxia sobre las propiedades de las células madre de la mama, ni en la mama sana, ni en los tumores mamarios.Con el objetivo de responder a esta pregunta, analizamos el efecto de la hipoxia sobre las células madre, tanto en células primarias del epitelio mamario como en líneas celulares de cáncer de mama, En ambos casos, la hipoxia aumentó la proporción de células madre, definidas por la expresión combinada de marcadores de superficie celular, actividad elevada de ALDH1 o mayor capacidad de formar mamoesferas. Descubrimos que los factores de la vía de señalización de la hipoxia que regulan el incremento en CMC difieren según el fenotipo de célula madre analizado. En líneas celulares ER¿-negativos, la hipoxia aumentó el porcentaje de células CD44+CD24-/low por medio de un proceso de desdiferenciación que, siendo independiente de HIF, involucraba a PHD3. Por el contrario, en células ER¿ positivas, HIF1¿ era necesario para incrementar el contenido de CMC en respuesta a hipoxia. Además, en células ER¿-positivas, mostramos que el estrógeno aumenta la expresión y actividad transcripcional de HIF1¿ de forma significativa, mientras que la hipoxia reduce la expresión y actividad transcripcional de ER¿. En conclusión, estos hallazgos sugieren que el microambiente hipóxico promueve un fenotipo menos diferenciado en células epiteliales de la mama y en células de cáncer de mama.