Identificación de marcadores genéticos asociados al diagnóstico temprano y pronóstico diferencial de la espondilitis anquilosante

Resumen

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad autoinmune reumática crónica de causadesconocida. Afecta principalmente a la columna vertebral y a las articulaciones sacroilíacas, donde se desencadenan una serie de procesos relacionados con la inflamación y la osificación. Estas articulaciones tienden a soldarse entre sí, provocando una limitación de la movilidad del paciente. La enfermedad de EA es tres veces más frecuente en hombres que en mujeres, apareciendo los primeros síntomas habitualmente entre los 20 y 30 años de edad. Su prevalencia, que está fuertemente relacionada con la prevalencia del alelo HLA-B27, oscila entre 0,5-1% en la población caucásica. El diagnóstico de la EA es difícil al menos durante su inicio, por no existir un signo o un síntoma que indique de forma precisa y temprana que el paciente sufre la enfermedad. La presencia de sacroileítis identificada radiológicamente es criterio obligatorio para el diagnóstico de la EA. Debido a que los cambios radiológicos que se producen en las articulaciones sacroilíacas suelen tardar en aparecer entre 5-10 años desde los primeros síntomas de la enfermedad, se genera un problema de retraso de diagnóstico. Este retraso conlleva a un peor seguimiento y tratamiento del paciente, perjudicando su funcionalidad y calidad de vida. El curso clínico de la EA es muy variable e impredecible. La enfermedad no se comporta de la misma forma en todas las personas que la padecen. Se ha visto que mientras unos pacientes evolucionan de forma rápida hacia un fenotipo más severo de la enfermedad otros muestran una forma más benigna de la misma. En la actualidad no existe ninguna herramienta que permita, desde etapas tempranas de la enfermedad, clasificar a los pacientes según su futura evolución (daño radiológico y funcional) y ayudar de esta forma en el seguimiento y tratamiento personalizado de estos pacientes. La EA es una enfermedad genética compleja y multifactorial, en la que el componente genético juega un papel muy importante. Sin embargo, se sabe muy poco sobre los genes específicos implicados en el desarrollo, la progresión radiológica y funcional de la enfermedad. Por ello, con el fin de poder evitar el retraso del diagnóstico y mejorar el pronóstico diferencial de la EA, se planteó en esta Tesis Doctoral identificar variables genéticas (SNPs: single nucleotide polymorphisms) y clínicas asociadas a la susceptibilidad, severidad radiológica y funcional de la EA. Todo ello con el objetivo de desarrollar modelos mediante la combinación de estas variables, que tengan valores de sensibilidad y especificidad aceptables y que, por tanto, permitan una mejora de los métodos de diagnóstico y pronóstico para la EA con respecto a los disponibles en la actualidad. Así, en esta Tesis Doctoral se han realizado dos estudios en población española: un estudio caso-control para la búsqueda de variables y modelos predictivos para el diagnóstico temprano de la EA, y un estudio de cohortes transversal y retrospectivo, para la búsqueda de variables y modelos predictivos para el pronóstico de la severidad radiológica y funcional de la EA. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral han corroborado que el componente genético juega un papel importante en el desarrollo de la EA en la población española. Se ha confirmado que el alelo HLA-B27 es un marcador muy bueno, que puede ayudar por sí solo al diagnóstico de la EA. Asimismo, se ha constatado que SNPs localizados en los genes ERAP1, IL23-R, TNFR1, MHC, y en la región intergénica 2p15 están significativamente asociados con la presencia de EA en población española. Sin embargo, no se ha encontrado ningún modelo basado en la combinación del alelo HLAB27 y de estos SNPs que mejore de forma significativa y notable el valor predictivo del alelo HLA-B27. En el caso del pronóstico diferencial, se ha demostrado que tanto las variables genéticas como las clínicas influyen en la progresión del daño funcional (BASFI) y radiológico (BASRI-total) de la EA. En el caso del deterioro radiológico, se demostró que las variables genéticas mejoran de forma significativa la capacidad predictiva de las variables clínicas sobre la predisposición de desarrollar un fenotipo más severo. Se ha desarrollado un modelo predictivo para el daño radiológico, validado internamente, que combina 2 variables clínicas (género y edad al inicio de la enfermedad) y 6 variables genéticas [6 SNPs, 4 en la región MHC (HLA-B, cercano a HLA-DRB1, cercano a HLA-DQA1, TAP2) y 2 fuera de la región MHC (NELL-1 y ADRB1)] y que es capaz de detectar al 40% de los pacientes que desarrollarán un fenotipo radiológico severo con una especificidad del 90%. En el caso del daño funcional, combinando las variables genéticas y clínicas identificadas, no se ha encontrado ningún modelo con buena precisión pronóstica. Los resultados de esta Tesis Doctoral en población española amplían el conocimiento sobre la implicación de la genética en la susceptibilidad a padecer EA y en la progresión funcional y radiológica de la enfermedad. Aun así, es necesario continuar la búsqueda de nuevos marcadores clínicos y genéticos, que, en combinación con los ya encontrados en este estudio, permitan mejorar el desarrollo de herramientas para el diagnóstico temprano de la EA y para la predicción del daño radiológico y funcional en los pacientes con la enfermedad.