Hif prolil hidroxilasa 3 (phd3), un doble centinela en la regulación de hifimplicación de la modificación por sumo

Resumen

Mediante el control de la estabilidad de HIF¿, las PHDs son enzimas claves en la regulación de la cascada mediada por hipoxia. Si bien el oxígeno es el principal regulador de PHD1, PHD2 y PHD3, factores adicionales contribuyen en dicha regulación por mecanismos no completamente esclarecidos.SUMO (Small Ubiquitin related modifier) es una proteína de 10kDa que se conjuga a numerosos substratos celulares en un proceso secuencial llamado SUMOilación, el cual es revertido por las deSUMOilasas o SENPs. SUMO se une covalentemente a un residuo de lisina (K) de las proteínas dianas, modulando de esta manera la función, localización celular y/o expresión de las mismas. Aunque existen evidencias del papel de SUMO en la modulación de la cascada de señalización mediada por hipoxia, las consecuencias fisiológicas de la SUMOilación y deSUMOilación en la respuesta celular a hipoxia no están perfectamente esclarecidas.Nuestro trabajo muestra que SUMO es un nuevo regulador de las PHDs, centrándonos en el estudio de PHD3. La reacción de SUMOilación requiere la implicación de una SUMO E3 ligasa. Además, PHD3 es SUMOilada en un cluster de 4 Ks en el extremo C-terminal de la proteína. Esta SUMOilación contribuye a la inhibición de la actividad transcripcional de HIF mediada por PHD3. La SUMOilación de PHD3 conlleva la inhibición de la actividad transactivadora de HIF per se y ello, de manera independiente de la actividad hidroxilasa de PHD3. Además, la hipoxia modula la SUMOilación de PHD3 y esta modificación correlaciona con la inhibición del complejo HIF. La SUMOilación de PHD3 funciona, por consiguiente, como un guardián complementario contribuyendo a una regulación minuciosa de la actividad de HIF. Por último, mostramos los intentos realizados para elucidar la estructura tridimensional de PHD3 y del complejo PHD3-UBC9-SUMO.