Papel del receptor p2x4 en la muerte microglial inducida por activación

Resumen

El objetivo general de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido estudiar el papel de la señalización purinérgica, en particular la señalización mediada por el receptor P2X4, en el proceso de activación microglial tanto en modelos celulares in vitro como en modelos animales in vivo.Para ello nos propusimos los siguientes objetivos específicos:1.Caracterizar la expresión de los receptores purinérgicos, en particular del receptor P2X4, en la microglía in vitro e in vivo, en condiciones basales y de activación.2.Analizar si el bloqueo del receptor P2X4 inhibe el proceso de activación microglial in vitro.3.Analizar la muerte microglial inducida por su activación con LPS y el efecto de antagonistas de receptores purinérgicos sobre dicha muerte.4.Estudiar el comportamiento de la microglía in vivo, en condiciones patológicas de neuroinflamación y en el modelo animal de la esclerosis múltiple.5.Estudiar el efecto del TNP-ATP y la ivermectina, antagonista y potenciador del receptor P2X4 respectivamente, sobre el comportamiento de la microglía in vivo.En su conjunto, en este estudio hemos demostrado que la activación microglial con LPS y la que tiene lugar en la esclerosis múltiple induce una sobreexpresión del receptor P2X4, y que dicha sobreexpresión regula funciones microgliales como la retracción de procesos y cambio morfológico, la movilidad de la misma, la liberación de citoquinas como el TNFa y la muerte microglial. La interferencia en dichos procesos, tanto de la activación, de la muerte microglial o de ambos, mediante el bloqueo del receptor P2X4 con TNP-ATP exacerba el cuadro neurológico en la EAE, modelo animal de la esclerosis múltiple. Por el contrario, la potenciación del receptor P2X4 con ivermectina atenua el deterioro neurológico en la EAE. Estos resultados sugieren que la modulación de la activación microglial mediada por P2X4 podría tener un papel beneficioso o reparador en el desarrollo de dicha patología.