Effect of novel ryanodine receptor modulators in mouse and human models of duchenne muscular dystrophy

Resumen

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X queafecta a uno de cada 3500 varones. Esta enfermedad se caracteriza por la degeneración progresiva de lasfibras musculares que conlleva debilidad muscular, incapacidad y muerte prematura.Desafortunadamente, actualmente no existe terapia eficaz para el tratamiento de estos pacientes. La DMDestá producida por mutaciones en el gen que codifica la distrofina una proteína de membrana que actúacomo amortiguador y a su vez sirve de anclaje para diversas proteínas de señalización que son esencialespara el correcto funcionamiento muscular. A su vez, se ha visto que en la DMD los receptores derianodina (RyR) sufren modificaciones post-transcripcionales que afectan su unión a la calstabina (Calst),y generan una pérdida de calcio desde el retículo sarcoplásmico, lo que conlleva al aumento de losniveles de calcio intracelulares. En el presente trabajo, los compuestos AHK que han sido diseñados paraactuar sobre esta prometedora diana terapéutica en colaboración con el grupo del Dr Aizpurua de laUniversidad del País Vasco, han demostrado aumentar significativamente la interacción RyR-Calstmejorando el fenotipo distrófico en ratones mdx, modelo animal de DMD. A su vez, el efecto de loscompuestos AHK ha sido testado in vitro en un modelo humano de DMD, donde han demostrado sueficacia aumentando la interacción RyR1-Calst1 y provocando la reducción de los niveles de calciointracelular. Por todo ello, se concluye que los compuestos AHK podrían consolidar una alternativaterapéutica de gran utilidad para el tratamiento de la DMD.