El receptor de vasopresina v1banálisis farmacológico, estructural y funcional

Resumen

La vasopresina es una hormona neuroendocrina implicada en diversas funciones fisiológicas como el control del equilibrio hidromineral, la regulación de la presión arterial y el control adenohipofisario de la secreción de ACTH. Estas acciones están mediadas por la interacción de la hormona con tres subtipos de receptores membranares bien diferenciados, V1a, V1b, V2, que pertenecen a la gran familia de receptores acoplados a proteínas G. De todos los receptores del subtipo V1b, que controla la secreción hipofisaria de ACTH y ciertas funciones del comportamiento como el estrés y la ansiedad, ha sido siempre el menos estudiado por la falta de ligandos selectivos de esta isoforma durante mucho tiempo. El objetivo del presente estudio ha consistido en sintetizar y caracterizar nuevos ligandos selectivos y en definir los determinantes moleculares del receptor V1b, que sustentan su especificidad farmacológica. A lo largo de este trabajo las modificaciones en la estructura de la hormona natural a nivel de las posiciones 1, 4 y 8 han permitido generar los primeros agonistas selectivos del receptor V1b, humano y de rata. Gracias al estudio de modernización molecular y de mutagénesis dirigida se ha demostrado el papel fundamental de: * La tronina 203 y la metionina 324 en la especificidad de interacción del receptor V1b con el antagonista selectivo SSR149415. * La valina en posición 169 y la prolina en posición 196 en la interacción del receptor V1b con el agonista selectivo d[Cha4]AVP. * El glutamato en posición 37 y el aspartato en posición 95 como responsables de la interacción con la hormona natural. Esta investigación ha permitido ampliar los datos moleculares concernientes al receptor V1b así como la caracterización de nuevas herramientas farmacológicas. La relación de la AVP con los fenómenos de ansiedad y depresión incita a la continuación de este estudio en la perspectiva de desarrollar nuevos compuestos