Estudio de puentes de hidrogeno intermoleculares e intramoleculares como herramienta para la solubilizacion y control conformacional de péptidos y compuestos amídicos

Resumen

Se ha demostrado que la fuerte autoagregación que en disolventes fluorosos presentan muchas amidas, carbamatos, ureas, ?-aminoácidos protegidos y péptidos puede impedirse mediante la formación de puentes de hidrógeno heteromoleculares con ácidos carboxílicos perfluorados de longitud media. De este modo, se ha logrado por vez primera incrementar sustancialmente la solubilidad de compuestos amídicos en disolvente fluorosos sin aumentar el tamaño de las cadenas fluorosas unidas covalentemente a los mismos. De acuerdo con las evidencias de RMN e IR presentadas, se ha demostrado de manera cualitativa que los puentes de hidrógeno heteromoleculares formados en pares amida/ácido son más intensos en disolventes fluorosos que en disolventes orgánicos no coordinantes, tales como CH2Cl2 ó CDCl3, y que las entidades supramoleculares correspondientes únicamente se forman en los medios fluorosos. Además, se describe por vez primera que el coeficiente de repartote varias ureas fluorosas entre perfluorohexano y disolventes orgánicos puede alterarse drásticamente mediante la adición de cantidades estequiométricas de ácidos perfluoroalcanóicos de cadena media. Este fenómeno se ha aplicado a un nuevo procedimiento de purificación extractiva no cromatográfica de péptidos y ésteres impedidos, obtenidos mediante síntesis peptídico con una carbodiimida fluorosa. Por otra parte, se ha demostrado que la introducción de un fragmento de ?-amino-?-bencil-?-lactama en un ciclopéptido RGD de fórmula ciclo(Arg-Gly-Asp-?-Lactam-Gly) no provoca un efecto betágeno sino gammágeno, provocando en disolución acuosa la formación un sistema de enlaces de hidrógeno intramoleculares en el que destaca un fuerte giro gamma inverso entre el NH(?Lactam) y CO(G1y2). Dicho ciclopéptido presenta una alta potencia como inhibidor de integrina ?V?3 lo cual confirma la hipótesis de ""separación de elementos de restricción conformacional y reconocimient