Effects of histone deacetylase inhibitors (hdaci) on the invasiveness of human melanoma cells

Resumen

Existe cierta controversia acerca del efecto antitumoral que inducen los inhibidores de histona deacetilasa (HDACi) como el butirato en el melanoma y en otros tipos de cáncer. Un trabajo reciente de nuestro grupo revela que el butirato y el resveratrol (un antioxidantenatural) actúan de forma sinérgica en la inducción de la apoptosis de células tumorales; es por ello que se decidió estudiar el efecto del tratamiento combinado en otro proceso clave del desarrollo tumoral: la capacidad invasiva. Para ello se trataron durante 24h diversas líneas tumorales y se observó un aumento en la invasión de las líneas de melanoma, no siendo así en otros tipos celulares. Con la intención de ahondar en este tema, se estudió la invasividad de las líneas A375 yHT- 144 tratadas con varios HDACi (butirato, tricostatina, ácido valpróico, vorinostat y panobinostat).Nuestros resultados muestran que los HDACi inducen un aumento en la capacidad invasiva de las células de melanoma en Matrigel y colágeno de tipo I concomitante a la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Las células tratadas con HDACi sufren cambios morfológicos presentando una forma elongada, de tipo mesequimal. Para identificar los mecanismos implicados en este efecto pro-invasivo de los HDACi, se analizó la expresión y funcionalidad de algunos marcadores de EMT, así como la GTPasa RhoA, implicada en la organización del citoesqueleto de actina. Los HDACi inducen la adquisición de características mesenquimales, tales como la sobreexpresión de vimentina y de la N-cadherina unida al citoesqueleto, así como una inhibición en la actividad de la GTPasa RhoA. La inhibición de la ruta Rho/ROCK da lugar al incremento de la invasión celular mientras que el efecto pro-invasivo de los HDACi se revierte mediante el bloqueo, a través de un anticuerpo específico, de la Ncadherina.Estos resultados indican un papel de la N-cadherina y RhoA en la invasión inducida por HDACi y cuestiona la idoneidad de algunos HDACi como agentes antitumorales en pacientes de melanoma.