CB1 and lPA1 neurolipid receptors in alzheimer's disease

Abstract

Este trabajo se centra en el estudio de ciertos receptores neurolipídicos como el receptor del ácido lisofosfátidico 1 (LPA1) y el receptor cannabinoide 1 (CB1) en la enfermedad de Alzheimer (EA), así como la posible relación existente entre ambos sistemas. La EA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta con más frecuencia a la población mayor de 65 años y que se caracteriza por una pérdida gradual de la memoria y otras funciones mentales. A pesar de los esfuerzos realizados para encontrar un tratamiento terapéutico, no hay tratamiento eficaz contra la EA. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito cierta implicación de los lípidos en la EA. Esta situación nos ha llevado a estudiar sistemas lipídicos endógenos que pueden estar implicados en la enfermedad como el sistema del ácido lisofosfatídico (LPA) y el endocannabinoide (eCB). Se han utilizado distintos modelos genéticamente modificados y tejido cerebral humano postmortem de enfermos de Alzheimer para poder llevar a cabo este estudio. Principalmente, se ha estudiado la actividad de los receptores LPA1 y CB1 mediante el ensayo de [35S]GTP¿S tanto en animales control como en animales KO de CB1, KO de LPA1 y 3xTg-AD y se ha podido describir la posible relación entre sistemas, así como la posible relación de estos sistemas con la EA. Además se ha descrito la distribución anatómica de los posibes precursores lipídicos tanto del LPA como de los eCB para poder clarificar las rutas biosintéticas de ambos ligandos endógenos. Finalmente, se ha llevado a cabo el estudio de la densidad de los receptores CB1 en tejido cerebral humano postmortem de enfermos de Alzheimer. Además, dado que los neurolípidos juegan un papel relevante tanto en condiciones fisiológicas como patológicas se ha realizado un estudio de los cambios neurolipídicos existentes entre sujetos control y enfermos de Alzheimer en la progresión de la enfermedad.En conclusión, se ha podido determinar la posible relación entre los sistemas de LPA y eCB, en diferentes áreas del cerebro. En este contexto, se ha descrito un aumento de la actividad de los receptores CB1 en la corteza y cerebelo de ratones KO LPA1, así como un aumento de la actividad de los receptores LPA1 en amígdala de ratones KO CB1. Además se han detectado ciertas especies fosfolipídicas que pueden ser precursores de LPA y eCB. Por otro lado, se ha descrito la posible función neuroprotectora del sistema eCB en la EA, debido al aumento de la densidad de los recetores CB1 en corteza y diferentes regiones del hipocampo en las fases moderadas de la enfermedad con el subsiguiente descenso de la densidad en las fases más avanzadas. Por último se ha determinado que los sulfátidos, podrían actuar como biomarcadores de la EA. Ya que se ha determinado una importante disminución desde las fases más tempranas de la enfermedad.Por lo tanto el sistema eCB podría ser buena diana terapéutica para la EA, al menos en las fases iniciales y moderadas de la EA, debido a que el sistema eCB parece tener un papel neuroprotector frente la EA.