Análisis funcional de los factores de transcripción e2f1 y e2f2 en el control del ciclo celular y en la diferenciación de los linfocitos t

Resumen

Los factores de transcripción E2F (E2F1-E2F8) son esenciales para la proliferación, apoptosis y diferenciación celular al regular la expresión de multitud de genes implicados en estos procesos. Sin embargo, se desconocen las dianas génicas relevantes de cada E2F, así como el mecanismo por el que se establece dicha especificidad, o el grado de redundancia funcional existente ellos. Nuestros estudios con ratones Knockout para E2F1 o para E2F2, indican que estos juegan papales específicos en la homeostasis linfocitaria. Así, en respuesta a una estimulación mitogénica especifica, los linfocitos T E2F1-/- muestran una hipoproliferación con respecto a las células salvajes, mientras que los linfocitos T E2F2 -/-muestran una hiperproliferación, además de una secreción exagerada de citoquinas típicas de linfocitos Th1 y Th2. Por otro lado, los linfocitos T DKO (E2F1-/-; E2F2-/-) muestran un fenotipo hiperproliferativo similar al de los linfocitos T E2F2-/-, aunque más acusado, sugirieron una dominancia funcional de E2F2 sobre E2F1, aunque con algún tipo de compensación funcional entre ambos. Se han investigado los mecanismos mediante los cuales E2F1 y E2F2 desempeñan funciones especificas y redundante en la proliferación y diferenciación de linfocitos T. Nuestros resultados muestran que los linfocitos T E2F2-/- y DKO presentan una fase G1 mas corta y entran en la fase S del ciclo celular con una cinética acelerada en comparación con linfocitos T salvajes. Los análisis de expresión génica muestran una activación transcripcional inapropiada de dianas génicas de E2F en linfocitos T E2F2-/- y DKO quiescentes y tras la estimulación mitogénica, consistente con la entrada acelerada en fase S que exhiben las células carentes de E2F2. Un numero significativo de estos genes regulados por E2F2 son dianas conocidas de E2F, implicadas en la transición G1/s y la replicación del DNA. Estos resultados sugieren que E2F2 esta implicado en el mantenimiento de la quiescencia celular y que regula negativamente la salida desde la fase G0 hacia la fase G1 mediante la represión de sus genes diana.