Análisis genómico y funcional de los factores de transcripción e2f1 y e2f2 en el mantenimiento de la homeostasis pancreática y hematopoyética
- Ana María Zubiaga Elordieta Zuzendaria
Defentsa unibertsitatea: Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea
Fecha de defensa: 2006(e)ko urtarrila-(a)k 31
- José Fernández Piqueras Presidentea
- Alberto Vicario Casla Idazkaria
- Ignacio Jesús Molina Pineda de las Infantas Kidea
- Francisco Xavier Real Arribas Kidea
- Javier León Serrano Kidea
Mota: Tesia
Laburpena
Los factores de transcripción de la familia E2F (E2F1-8) son elementos críticos en el control del ciclo celular, regulando la expresión de numerosos genes diana implicados en procesos tales como la replicación del DNA, la entrada y progresión en fase S o la apoptosis. Estudios in vivo e in vitro sugieren que cada uno de los miembros de la familia E2F desempeña funciones específicas en el desarrollo y en la homeostasis del organismo, aunque se desconoce el mecanismo de acción de cada miembro E2F, así como un grado de redundancia funcional. En el presente trabajo se han analizado, mediante estudios genómicos y funcionales, las funciones únicas y compartidas de E2F1 y E2F2, haciendo uso de ratones portando mutaciones inactivadoras para E2F1 y E2F2 o ambos (DKO), generados en nuestro laboratorio. Se ha encontrando que E2F1 y E2F2 juegan un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis pancreática y hematopoyética, operando a través de mecanismos similares en ambos sistemas. La inactivación simultánea de E2F1 y E2F2 conduce al desarrollo de la diabetes, la atrofia pancreática postanatal e hipertrofia y displasia de las células acinares, todo ello acompañado de una mayor tasa de síntesis de DNA y apoptosis in vivo y de una supresión de los marcadores de diferenciación pancreáticos. Asimismo, el sistema hematopoyético de los ratones DKO se caracteriza por la reducida capacidad de los progenitores del linaje monocítico de producir macrófagos diferenciados. El efecto proliferativo también está acompañado en este caso de una mayor tasa de síntesis de DNA y duplicación de centrosomas seguidos de un bloqueo de la progresión del ciclo y de apoptosis. El análisis de los perfiles de expresión génica en el páncreas y la médula ósea indica que la inactivación simultánea de E2F1 y E2F2 funcionan como represores dela proliferación celular mediante la regulación negativa de la expresión de estos genes. El incremento im