Ursodeoxycholic acid (udca)new approach for the treatment of polycystic liver diseases (plds)

Resumen

: Las enfermedades hepáticas poliquísticas (PLDs) son desórdenes genéticos caracterizados por la presencia de quistes hepáticos que son la principal causa de morbilidad. Actualmente no existe ninguna terapia preventiva, y los únicos tratamientos quirúrgicos o farmacológicos existentes producen escasos beneficios y de corta duración. Por ello, urge la necesidad de buscar nuevas estrategias terapéuticas. El desarrollo de los quistes hepáticos es dependiente del aumento de los niveles de 3',5'-adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y del descenso de calcio en las células de los conductos biliares (ie. colangiocitos). Así, terapias dirigidas a aumentar los niveles intracelulares de calcio pueden tener beneficios terapéuticos. En este proyecto de investigación quisimos evaluar el posible papel terapéutico del ácido ursodesoxicólico (UDCA) inhibiendo la cistogénesis hepática que desarrollan las ratas PCK (modelo animal de PLD) a través del aumento de los niveles intracelulares de calcio en los colangiocitos. Nuestros datos indican que el tratamiento crónico de ratas PCK con UDCA inhibe la cistogénesis y fibrosis hepática de estos animales y además mejora su estado físico. Hemos comprobado que las ratas PCK presentan un aumento de los niveles intrahepáticos de ácidos biliares (AB), así como un descenso en la concentración de AB en bilis. El tratamiento crónico de ratas PCK con UDCA disminuyó la concentración intrahepática de los AB más tóxicos, restauró la concentración de AB en bilis y provocó un aumento en la secreción biliar de AB. A nivel celular, el UDCA inhibió la hiperproliferación de colangiocitos humanos poliquísticos; este efecto se vio asociado con un aumento de los niveles intracelulares de calcio, así como con la regulación de las vías de señalización AKT y ERK1/2 en los colangiocitos humanos poliquísticos. Todos estos datos indican que el UDCA puede ser una herramienta terapéutica eficaz para el tratamiento de las PLDs. En consecuencia, hemos iniciado un ensayo clínico multicéntrico internacional en fase II (http://clinicaltrials.gov/show/NCT02021110) para evaluar esta hipótesis.