Study of calcium-handling proteins in limb-girdle muscular dystrophy type 2A

Abstract

La distrofia de cinturas LGMD2A, de gran prevalencia en el País Vasco, está causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína calpaína 3 (CAPN3). La función de CAPN3 no está bien definida, pero se cree que interviene en el mantenimiento de la estructura del sarcómero en el músculo. Otras evidencias sugieren que la CAPN3 también es clave para la regulación de la homeostasis del calcio intracelular en las fibras musculares. Basándonos en estos antecedentes, en este trabajo se analiza el efecto de la deficiencia en CAPN3 tanto en modelos celulares humanos como en biopsias de músculo esquelético. En ambos modelos se observó un descenso significativo en la expresión de las bombas ATPasas de calcio del retículo sarcoplásmico (RS) SERCA1 y SERCA2, que podría ser específico de los pacientes con LGMD2A, así como una reducción en los niveles de la proteína ankyrina1 (sAnk1), implicada en la correcta estructura del RS. También se detectó un aumento de los niveles basales de calcio intracelular en los miotubos humanos deficientes en CAPN3. Sin embargo, este aumento no se detectó en miotubos de ratón deficientes en CAPN3, posiblemente debido a una mayor expresión de la proteína amortiguadora de calcio parvalbúmina respecto a los humanos. Además, demostramos que CAPN3 interacciona con SERCA1, SERCA2 y sAnk1 en el músculo esquelético, y que en su ausencia, los niveles de ubiquitinación de SERCA aumentan, lo que sugiere que la deficiencia en CAPN3 causa la degradación de estas proteínas. En conclusión, este trabajo aporta evidencias razonables para el posible desarrollo de estrategias terapéuticas que tengan como objetivo SERCA1, SERCA2 y sAnk1.