Papel del gen mat1a en la homeostasis hepática y orgánica de los lípidos

Resumen

La enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) es una de las hepatopatías crónicas más frecuentes en los países industrializados y abarca un espectro de alteraciones que van desde la simple esteatosis, condición benigna y fácilmente reversible, hasta formas finales de la enfermedad, como la cirrosis y el hepatocarcinoma, pasando por esteatosis con inflamación y distintos grados de fibrosis. Un elevado número de pacientes con dichas enfermedades hepáticas tienen fallos en el metabolismo de la metionina y alterados niveles de S-adenosilmetionina (SAM) en el tejido hepático. En el presente proyecto se ha utilizado un modelo animal transgénico que carece del gen de la metionina adenosiltransferasa-1¿ (MAT1A), el ratón MAT1A-KO y por ello presenta hipermetioninemia y un descenso en la concentración hepática de SAM. Estas características hacen que el ratón MAT1A-KO sea más propenso a manifestar hígado graso inducido por una dieta deficiente en colina a los 3 meses de edad, desarrollando espontáneamente esteatohepatitis no alcohólica a los 8 meses que, en edades más avanzadas puede evolucionar a hepatocarcinoma. Como objetivos nos planteamos estudiar el papel del gen MAT1A y la deficiencia de SAM en la homeostasis de los lípidos y los mecanismos moleculares inherentes al origen de NAFLD y a su progresión a esteatohepatitis en el ratón MAT1A-KO. En este contexto hemos obtenido las siguientes conclusiones: La deficiencia crónica de SAM modifica el transporte de lípidos en las lipoproteínas séricas, además, incrementa la secreción hepática de partículas VLDL de forma progresiva. La internalización de apoB al lumen del retículo endoplasmático aumenta en ratones preesteatóticos sin modificar el contenido de apoB en los microsomas hepáticos, el nivel de su mRNA ni la actividad transferidora de triglicérido de la MTP. Sin embargo, la posterior estimulación de la actividad MTP en los ratones con esteatohepatitis posibilita la canalización de moléculas de apoB competentes hacia su maduración y secreción en VLDL. Adicionalmente, en este proceso intervienen cambios en la composición lipídica del retículo endoplasmático y del Golgi hepáticos, siendo de especial relevancia para el ensamblaje de VLDL el descenso del cociente PC/PE, indicador de la integridad de las membranas, y el aumento de la reserva de triglicérido en microsomas. La expresión génica de las principales enzimas lipolíticas que controlan la movilización del triglicérido de los almacenes citoplasmáticos para su acceso a la ruta secretora de VLDL está reprimida por la deficiencia de MAT1A independientemente del estadio de NAFLD. En ratón, el producto del gen MAT1A es necesario para un adecuado trasporte de lípidos en lipoproteínas y para la gestión de los triglicéridos por el hepatocito, previniendo el desarrollo de la esteatosis.