Respuestas celulares a la desregulación de la vía de retinoblastoma en ausencia de los factores de transcripción e2f1 y e2f2

Resumen

Trabajos previos en nuestro laboratorio han mostrado que los factores de transcripción E2F1 y E2F2 cumplen durante la quiescencia una función represora de genes inductores de la entrada en ciclo celular. En linfocitos T, la ausencia de E2F2 provoca hiperproliferación y apoptosis, y en macrófagos, la ausencia simultánea de E2F1 y E2F2 produce hiperproliferación y posterior parada en el ciclo. En este trabajo se ha analizado, como primer objetivo, la contribución de otros miembros de la familia E2F a este fenotipo hiperproliferativo, y, como segundo objetivo, las consecuencias celulares de la hiperproliferación, utilizando la tecnología knockout y del RNA interferente como métodos de silenciamiento génico. Los resultados obtenidos demuestran que E2F3 no contribuye a la expresión desregulada de los genes diana de células E2F2-/-, y sugiere que E2F2 juega un papel único en la represión génica durante la fase G0 del ciclo celular. Asimismo, se ha demostrado que la hiperproliferación celular causada por la inactivación de E2F1 y E2F2 induce una respuesta de daño al DNA, cuya consecuencia es la apoptosis dependiente de la vía de Fas en los linfocitos T, y la senescencia dependiente de p21CIP en los macrófagos. Estos resultados revelan la existencia de rutas de vigilancia superpuestas en las células, con objeto de impedir la proliferación aberrante, y sugieren que la desregulación de una de las vías, E2F/Rb, mediante la inactivación de E2F1 y E2F2, no es suficiente para iniciar un proceso tumorigénico, al desencadenarse la activación de otras, tales como la vía de Fas en los linfocitos ó la de p53/p21CIP en los macrófagos.