Cicloadición (3+2) órgano-catalítica enantioselectiva con iluros de azometino. Alcance y limitaciones

Resumen

En el presente trabajo de Investigación se ha puesto a punto una metodología general para llevar a cabo la reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva entre distintos iluros de azometino y aldehídos a,b-insaturados diferentemente sustituidos. La transformación tiene lugar con elevado grado de regio- y estereocontrol mediante el empleo de una amina quiral secundaria derivada de prolina como catalizador, cuyo papel en la reacción consiste en la activación del dipolarófilo mediante la formación reversible de una sal de iminio. Además, se ha constatado que a-iminomalonatos y a-iminocianoacetatos son los reactivos más apropiados para ser empleados como fuente del correspondiente iluro de azometino, que se genera in situ tras un proceso de prototropía 1,2 en condiciones compatibles con el medio de reacción empleado, siendo la acidez del protón en a un parámetro clave para que este proceso ocurra de forma rápida y espontánea. Por otro lado, es posible llevar a cabo una versión one-pot consistente en la formación de a-iminomalonatos y subsecuente cicloadición, que permite acceder a los mismas pirrolidinas a partir de sencillos precursores comerciales. Además, se han desarrollo diversas transformaciones que permiten manipular de forma selectiva las distintas funcionalidades presentes en los cicloaductos obtenidos, ofreciendo la posibilidad de sintetizar un amplio espectro de compuestos pirrolidínicos de forma muy eficaz. Finalmente, se ha realizado un estudio mecanístico basado en datos computacionales y experimentales que indica que la reacción de cicloadición (3+2) estudiada transcurre a través de un proceso en cascada consistente en una reacción Michael-Mannich, en el que la activación del aldehído a,b-insaturado via formación de una sal de iminio por condensación con el catalizador juega un papel fundamental. Laburpena Jarraian aurkezten den Ikerkuntza lanean zenbait azometino iluroen eta ordezkapen ezberdina duten aldehido a,b-asegabeen arteko (3+2) zikloadizio organokatalitiko enantioselektibo motako erreakzioa aurrera eramateko metodologia orokor bat garatu da. Eraldaketa hau erregio- eta estereokontrol altuarekin lortu da, horretarako prolinatik eratorritako amina sekundario bat erabili delarik, zeinen papera iminio gatz baten eraketa itzulgarriaren bitartez dipolarofiloa aktibatzea den. Era berean, a-iminomalonatoak eta a- imonozianoazetatoak erreaktibo aproposenak direla egiaztatu da azometino iluroen iturri gisa erabiltzeko, zeintzuk erabilitako erreakzio inguruarekin baldintza bateragarrietan 1,2-prototropia prozesu baten ondoren in situ sortzen diren. Kasu hontan a posizioan dagoen protoiaren azidotasuna kontrolatzea ezinbestekoa da erreakzio hau modu bizkorrean eta espontaneoki gerta dadin. Bestalde, erreakzio honen one-pot bertsioa aurrera eramatea posible da a-iminomalonatoen eraketa/zikloadizioa burutuz, zeinek zikloaduktu berdinetara heltzea ahalbidetzen duen aurrekari komertzial arruntetaik abiatuz. Halaber, eraldaketa ezberdin ugari garatu da, lorturiko zikloaduktuetan dauden funtzio-taldeak modu selektiboan eskuztatzeko posibilitatea emanez eta modu hontan konposatu pirrolidiniko ezberdinen sintetisia ahalbidetuz. Azkenik, datu konputazional eta esperimentaletan oinarrituriko ikerketa bat burutu da, zeinek ikasitako (3+2) zikloadizio erreakzioa etapaka gertatzen den mekanismo baten bitartez igarotzen dela adierazi duen. Mekanismo hau Michael-Mannich ur-jauzi motako prozesu batean datza, zeinetan katalizatzailearen kondentsazioari esker gertatzen den iminio gatz baten eraketak eragiten duen aldehido a,b-asegabearen aktibazioak ezinbesteko papera betetzen duen.