Influencia de la modulación del glutation sobre el efecto protumoral de los factores de crecimiento (hgf, vegf, egf) y la respuesta al tratamiento quimioterápico del cáncer de colon. Estudio in vitro sobre la línea celular widr

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte por cáncer. El 5-fluorouracilo (5-FU) continúa siendo el fármaco estándar en su tratamiento y, en la última década, la combinación de éste con irinotecán y oxaliplatino ha conseguido aumentar la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, la resistencia a las actuales terapias citotóxicas determina el fracaso de la terapia en una mayoría de pacientes con CCR avanzado. En este contexto, adquieren especial relevancia los factores de crecimiento debido a su implicación en el desarrollo de quimiorresistencia y en la progresión del CCR. Por otra parte, el glutatión (GSH), el tiol no proteico más abundante en las células, juega un papel importante en la protección frente al daño celular causado por varios agentes anticancerosos. Es más, este tripéptido está implicado en la vía de señalización de los factores de crecimiento. Teniendo en cuenta estas premisas, en el presente trabajo, investigamos una nueva estrategia terapéutica basada en la biomodulación de los niveles de GSH, utilizando L-butionina-(S,R)-sulfoximina (BSO) y L-2-oxo-4-tiazolidina carboxilato (OTZ), para (i) revertir la quimiorresistencia inducida por los factores de crecimiento y (ii) aumentar la respuesta de las células de cáncer de colon WiDr al tratamiento con los agentes quimioterápicos. En primer lugar, observamos que el factor de crecimiento hepatocitario (HGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) aumentan los niveles de GSH y la proliferación de la línea celular WiDr. Además, su presencia reduce el efecto antitumoral del 5-FU, oxaliplatino y SN-38 (metabolito activo del irinotecán). Sin embargo, el tratamiento con BSO y OTZ, mediante la disminución de los niveles de GSH, revierte el efecto protumoral de los factores de crecimiento y aumenta la sensibilidad de las células WiDr a los agentes antitumorales previamente citados. De esta manera, la adición de dichos moduladores de GSH al tratamiento con los fármacos, en presencia de los factores de crecimiento, permite recuperar o, incluso, incrementar el efecto antitumoral del fármaco solo en ausencia de los dichos factores. El análisis de las diferentes combinaciones de BSO y OTZ con los fármacos permite observar que mientras las combinaciones con 5-FU producen un efecto aditivo, los tratamientos combinados con oxaliplatino y SN-38 presentan un efecto sinérgico a las 24 h. Sin embargo, de todas las combinaciones posibles, la terapia que produce el mayor efecto antitumoral en presencia de los factores de crecimiento es la combinación de OTZ y SN-38. En conclusión, la modulación exógena de los niveles de GSH permite revertir el efecto protumoral de los factores de crecimiento HGF, VEGF y EGF y aumentar la eficacia de la quimioterapia con 5-FU, oxaliplatino y SN-38 en la línea tumoral WiDr, lo que sugiere la posibilidad de utilizar esta nueva estrategia para la mejora del tratamiento del CCR avanzado.